Thymus (T) lymfocyter av humant benmärg - Förklarad (med figurer)
T-lymfocyter utvecklas från de hematopoetiska stamcellerna i benmärgen. Progenitor-T-cellerna som frigörs från benmärgen till blodcirkulationen är omogna T-celler.
Progenitorcellerna går sedan in i ett organ som kallas thymus. Ytterligare mognad av T-celler uppträder i tymusen.
T-cell-subpopulationer (Helper T-celler och cytotoxiska T-celler):
Bland T-cellerna finns två funktionellt olika subpopulationer och varje population har sina egna ytmarkörer. Dessa T-cell-subpopulationer kallas också som T-cellundergrupper.
1. T-cellerna som uttrycker proteinmolekyler som kallas CD4 på deras cellmembran kallas hjälpar-T-celler ( TH- celler / CD4 + T-celler, CD2 + CD3 + CD4 + CD8-celler). T-celler främjar immunologiska funktioner hos andra celltyper, såsom B-celler, Tc-celler och makrofager.
2. T-cellerna som uttrycker CD8-proteimolekyler på deras cellmembran kallas cytotoxiska T-lymfocyter eller cytolytiska T-lymfocyter (Tc-celler eller CTL: er, CD2 + CD3 + CD8 + CD4-celler). Tc-celler spelar en viktig roll för att döda virusinfekterade celler, cancerceller och celler i transplanterade organ.
Fig 12.1:
T-lymfocyter produceras av hematopoetiska stamceller i benmärgen. T-lymfocyter som frigörs från benmärgen i cirkulation är inte mogna T-lymfocyter och de kallas progenitor T-lymfocyter. Progenitor T-lymfocyterna går in i tymus, där T-lymfocytutvecklingen är avslutad. Progenitor T-cellen som kommer in i tymus uttrycker inte CD4- och CDS-molekyler på sin cellyta (och därmed kallas dubbel-negativa celler, CD4-CD8-).
När cellen utvecklas uppträder både CD4- och CDS-molekyler på dess yta (och därmed kallas cellen dubbel-positiv cell, CD4 + CD8 + ). När cellen utvecklas vidare stänger cellen antingen CD4 eller CDS-molekyluttrycket och uttrycker någon av molekylerna på cellytan (och därmed kallas enda positiv cell, CD4 + CD8- eller CD4-CD8 + ). Mogna, enda positiva T-celler frigörs från thymus till blodcirkulationen
Cirka 70 procent av T-cellerna hos människa är hjälpar T (även kallade C04 + T) celler och 25 procent är cytotoxiska T (även kallade CD8 + T) celler. Cirka 4 procent av T-celler uttrycker inte både CD4- och CDS-molekyler på deras cellmembran. Dessa CD4 + CD8-T-celler kallas som dubbel negativa T-lymfocyter. De uttrycker en annan form av T-cellreceptor sammansatt av y- och 6-polypeptider. Återstående 1 procent av T-celler uttrycker både CD4- och CDS-molekyler och kallas dubbla positiva T-celler (CD4 + CD8 + ). Funktionerna av dubbla positiva T-celler och dubbel-negativa T-celler är inte kända.
T-cellreceptorer (TCR):
Framgången med immunsvar beror på lymfocyternas anmärkningsvärda förmåga att känna igen antigenerna som har kommit in i värden. De sätt på vilka T-cellerna och B-cellerna känner igen antigener är olika. T-lymfocyter känner inte igen antigener direkt av sig själva. T-cellen behöver hjälp av en annan cell (kallad antigenpresentande cell-APC) för att presentera antigenet i en lämplig form till T-cellen.
(B-celler kräver däremot inte att de antigenpresenterande cellerna presenterar antigenet mot dem. B-celler binder direkt till antigener genom deras immunoglobulinreceptorer i ytan. I själva verket verkar B-cellen själv som en APC till hjälpen T-cell).
T-cellreceptorn (TCR) på det cytoplasmatiska membranet i T-cellen är ett komplex av åtminstone åtta polypeptidkedjor (fig 12.2). A- och P-polypeptidkedjorna av TCR binder till den antigena peptiden presenterad av APC. De andra sex polypeptidkedjorna av TCR kallas CD3-komplex. CD3-komplexet är involverat i signaltransduktion av TCR-antigen-kombination i T-cellen. De intracellulära signalerna leder till aktiveringen av T-cellen.
TCR-a och p-kedjorna är trans-membranpolypeptidkedjor förankrade i T-cellmembranet. Varje kedja har tre regioner som kallas extracellulär region, trans-membranregion och intracellulär region (eller cytoplasmatisk svans). Den extracellulära delen av varje kedja viks i två domäner (liknande immunoglobulindomäner) som kallas variabel domän och konstant domän. Variabel domän i en kedja kallas Va-domänen och den variabla domänen i P-kedjan kallas Vβ-domänen.
Den konstanta regionen domänen av a-kedjan heter Ca och den konstanta domänen av P-kedjan heter Cp. På liknande sätt som den immunglobulinmolekyls variabla regionen har den variabla regionen av TCR tre hypervariabla regioner (ekvivalent med CDR: erna i antikropp). A- och p-kedjorna är anslutna till var och en av disulfidbindningar mellan sina konstanta regionsekvenser.
Fig 12.2:
T-cellreceptor. T-cellreceptor på T-cellen är ett komplex av åtta polypeptidkedjor. De extracellulära delarna av a- och p-kedjorna viks i domäner som är kända som variabla domäner (Va och Vp) och konstanta domäner (Ca och Cp).
De variabla domänerna i a- och p-kedjorna binder till MHC-klass II-antigenpeptidkomplexet på antigenpresenterande celler. De återstående 3 uppsättningarna polypeptider bildar tillsammans CD3-komplexet. Det finns två ξξ (zeta) kedj homodimerer, två γɛ (gamma och epsilon) kedje heterodimerer och två e5 (epsilon och delta) kedjed heterodimerer.
De cytoplasmatiska domänerna hos CDS-kedjor innehåller ett eller flera immune receptor-tyrosinbaserade aktiveringsmotiv (ITAM). CDS-komplexet omvandlar igenkänningen av antigen av a och p-kedjor till transmembransignaler
Aminoterminalen (dvs. den variabla domänen) av a och p-kedjor av TCR, som binder till antigenet är polymorf. Därför finns det ett stort antal olika former av a- och β-kedjor. Återigen leder olika kombinationer av a- och β-kedjor till bildandet av olika TCR. Varje TCR kan bara binda till ett visst antigen. Eftersom det finns många former av TCR, har immunsystemet TCR för ett antal olika antigener.
CDS-komplexet består av 3 par polypeptidkedjor [ξξ (zeta) kedj homodimerer, γɛ (gamma och epsilon) kedje heterodimer och e6 (epsilon och delta) kedjed heterodimerer]. De långa cytoplasmatiska svansarna hos CDS-kedjorna innehåller en gemensam sekvens, det immunoreceptor-tyrosinbaserade aktiveringsmotivet (IT AM). IT AM-platsen interagerar med tyrosinrester och spelar viktiga roller i signaltransduktion.
T-cellaktivering och T-cellfunktioner:
Praktiskt taget vilken som helst cell i kroppen kan fungera som antigenpresenterande cell (APC) till T-cell. Men vissa celltyper (makrofager, dendritiska celler, Langerhans celler och B-celler) är speciellt antagna för detta ändamål och de kallas professionella APC.
Antigentpeptidfragmentet av bakterier eller virus komplexeras till en proteinmolekyl i APC kallad major histocompatibility complex (MHC) molekyl. MHC-molekyl-antigenpeptidkomplexet transporteras till cellmembranet och uttrycks på cellmembranet av APC. TCR (på T-cellen) binder till MHC-antigenpeptidkomplexet (på ytan av APC) och denna bindning aktiverar T-cellen.
jag. Helper-T-celler aktiveras vid bindning till MHC klass II-antigenkomplex som presenteras av professionella APC (såsom makrofager, dendritiska celler och B-celler).
ii. Cytotoxiska T-celler aktiveras vid bindning till MHC klass I-antigenkomplex presenterat av virusinfekterade celler eller cancerceller.
Hjälper T H Cellaktivering:
Aktivering av hjälpar-T-cellen kräver åtminstone två signaler (fig 12.3):
en. Bindningen av T-cellreceptorn (TCR) hos TH- cellen med MHC-klass Il-antigenkomplex (närvarande på APC) ger den första signalen:
jag. TCR-a och p-kedjorna (av TH- cellen) binder till antigenet i MHC klass 11-antigenkomplexet och
ii. CD4-molekylen av TH- cellen binder till p2-domänen i MHC-klass II-molekylen.
b. Den andra signalen (kallad samstimulerande signal) antas tillhandahållas genom bindning av en separat proteinmolekyl på TH- cell med en proteinmolekyl på APC. CD28 är en ytproteinmolekyl på TH- cellen. B7 är en ytproteinmolekyl på APC. Bindning mellan CD28 på TH- cellen och B7 på APC levererar den andra signalen till TH- cellen. Andra ytproteiner på TH- cellen och APC kan också mediera co-stimulering av TH- cell.
Efter aktivering av de två signalerna börjar T-cellen att avskilja en cytokin som heter interleukin-2 (IL-2) och uttrycker även lL-2-receptorer (1L-2R) på dess yta. lL-2 och lL-2-receptorer är väsentliga för proliferation och differentiering av aktiverad TH- cell. lL-2 utsöndrad av TH-cellen binder till IL-2-receptorn från samma T- H- cell, vilken utsöndrade den (ett fenomen som kallas autokrin effekt). Den aktiverade T-cellen delar 2 till 3 gånger per dag i ca 4 till 5 dagar, vilket resulterar i generering av ett stort antal celler; vissa av dottercellerna skiljer sig i effektor-T-celler och andra skiljer sig till minnes-T-celler.
Effector T H- celler har en kort livslängd (några dagar till några veckor). Effector T H- celler uppvisar också flera andra ytmolekyler på sina ytor (såsom CD25, CD28, CD29, CD40L, MHC klass II-molekyler och transferritinreceptorer). Minne T H- celler anses generellt leva under längre tid.
Fig 12.3A och B: Helper T-lymfocytaktivering.
(A) Bindning mellan ytmolekyler på TH- cell och APC under TH -cellaktivering. De variabla regionerna i Va- och V-domänerna av a- och p-kedjor av TCR binder till MHC-klass II-antigenpeptidkomplexet som presenteras av APC. Polypeptidkedjorna i CD3-komplex omvandlar igenkänningen av antigen genom a och p-kedjor till trans-membran-signaler. CD4-kedjan av TH- cellen binder till p2-domänen i MHC-klass II-molekylen. Samstimuleringssignalen för TH -cellaktivering tillhandahålls genom bindning av CD28-molekylen på TH- cellen med B7-molekylen på APC.
Bortsett från dessa bindningar kan andra ytmolekyler på TH- cellen och APC också delta i TH -cellaktiveringen. (B) TH -cellaktivering och interleukin-1. Bindningarna mellan TH- cellen och APC leder till utsöndringen av IL-1 genom APC. IL-1 verkar på den IL-1-utsöndrande APC (känd som autokrin effekt) och på den närliggande T H- cellen (känd som parakrin effekt).
Den autokrina effekten av IL-1 leder till ökat ytuttryck av MHC-molekyler och vidhäftningsmolekyler på APC. Den parakrina effekten av IL-1 på TH- cellen leder till ökat IL-2-receptoruttryck på TH- cellen och ökad IL-2-utsöndring genom TH- cell
Interleukin-I- och TH-cellaktivering:
Cell-till-cellkontakt mellan TH- cellen och APC leder till aktiveringen av TH- cellen. Samtidigt leder cell-till-cellkontakten också till utsöndringen av en cytokin som kallas interleukin-1 (IL-1) av APC. IL-1 verkar ha autokrin (på IL-1-utsöndrande APC) och parakrina (på de närliggande TH- cellerna) effekter.
Autokrin verkan av IL-1 ökar ytuttrycket av MHC-molekyler och olika vidhäftningsmolekyler på APC, vilket hjälper till en starkare cell-till-cell-kontakt mellan APC och T H- celler. Således hjälper IL-1 i en bättre antigenpresentation till TH- cell. IL-1 verkar också på den närliggande TH- cellen och främjar IL-2-sekretion och IL-2-receptoruttryck med TH- cell. Således hjälper IL-1 också i proliferationen av aktiverad TH- cell (Fig 12.3).
Två andra cytokiner, tumörnekrosfaktor (TNF) och interleukin-6 (IL-6) utsöndrade av APC synergierar också med IL-1 och hjälper till vid TH -cellproliferation. [Sålunda har cell-till-cellkontakten mellan TH-cellen och APC tvåvägseffekter (dvs TH- cellen aktiveras av APC, samtidigt induceras APC genom TH- cell för att utsöndra cytokiner såsom IL-1)].
Funktioner av aktiverade T-celler:
Effector T H- celler utsöndrar många cytokiner och cytokinerna verkar över många celltyper.
Cytokinerna av effektor T H- celler utför följande huvudfunktioner:
1. Aktivering och proliferation av T-celler.
2. Hjälp vid aktivering av B-celler för att producera plasmaceller, vilka utsöndrar antikroppar.
3. Reglera aktiviteterna av monocyt-makrofager och andra celler i immunsystemet.
Virgin TH- lymfocyter är i viloläge och deras förmåga att utsöndra cytokin är mycket begränsad. Bindning av vilande TH- cell till MHC-klass Il-antigenkomplexet på APC initierar aktiveringen av TH- cell. Den aktiverade TH- cellen delar upp många gånger för att producera effektor-T-celler och minnes-T-celler. Effektorn TH- cellerna kan falla in i någon av de två delmängderna som kallas THl-underuppsättning eller TH2- underuppsättning. De cytokiner som produceras av THl- och TH2- undergrupperna är olika och följaktligen är deras immunfunktioner också olika.
THl- celler:
THl- celler producerar IL-2, interferon-gamma (IFNy) och tumörnekrosfaktor P (TNPP) (tabell 12.1).
jag. Dessa lymfokiner aktiverar makrofager och andra fagocyter som leder till ökad fagocytos och intracellulär dödning av svällda mikrober.
ii. IFNy inducerar immunoglobulinklassbyte av B-celler för framställning av IgGl-underklass av antikroppar. IgGl kan starkt binda till Fc-receptorer (av IgG) på makrofager så att opsoniseringen och efterföljande intracellulär dödning av mikrober genom makrofager förbättras.
III. IL-2 utsöndrat av TH- celler hjälper till vid aktiveringen av cytotoxiska T-celler.
iv. Bortsett från IL-2 utsöndrar T-cellen också många andra cytokiner, vilka verkar på B-celler, makrofager och andra celltyper.
TH2- celler:
TH2- celler producerar cytokiner som vanligtvis är involverade i åtgärder mot stora multicelluära parasiter, såsom helminter, vilka är för stora för att bli uppslukad av makrofager. THl-celler utsöndrar interleukin-4 (IL-4), interleukin-5 (IL-5), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10) och inteleukin-13 (IL-13) (Tabell 12.1).
jag. Den T H 2-cell-härledda cytokin-kemo lockar B-celler, mastceller, basofiler och eosinofiler och främjar också tillväxten och differentieringen av dessa celler vid den plats där parasit föreligger.
ii. lL-4 främjar också B-cellklass-omkoppling till IgE. IgE kombinerar med Fc-receptorerna (av IgE) på mastceller och eosinofiler och inducerar dessa celler att frigöra sitt cellulära innehåll. Det frigjorda cellulära innehållet i mastceller och eosinofiler verkar mot parasiterna.
Cytotoxisk cellaktivering:
Cytotoxiska T ( Tc ) -celler eller cytolytiska T-lymfocyter (CTL) är CD8 + T-celler och de spelar en viktig roll i försvar mot virusinfektioner. Virala infekterade celler presenterar de virala antigenerna i association med MHC-klass I-molekyler på den infekterade cellytan. Bindning av T-celler till MHC klass I-virusantigenkomplexet på cellmembranet av AFC initierar TH- aktiveringen. Aktivering av TC-cell kräver två viktiga signaler (fig 12.4).
Bindningen av TCR av TC-cell med MHC-klass I-virusantigenkomplexet på den virusinfekterade cellytan ger den första signalen.
jag. De variabla regionerna av a och p-kedjor (Va och Vp) hos TCR av Tc-celler binder till virusantigenet i MHC klass 1-virusantigenkomplexet, och
ii. CD8-molekylen på TC-cellen binder till a-3-domänen i MHC-klass 1-molekylen.
Den första signalen inducerar uttrycket av lL-2-receptorer på TC-cellytan.
Den andra signalen tillhandahålls av cytokinet IL-2 utsöndrat av den närliggande aktiverade TC-cellen. (T-celler producerar vanligtvis inte tillräckligt med IL-2 för att stimulera sin egen proliferation). IL-2 som produceras av aktiverad TC-cell binder till IL-2-receptorerna på TC-celler och hjälper till vid aktivering och proliferation av TC-cell.
En tredje signal för TC-cellaktivering kan tillhandahållas genom interaktionen av CD28 (på TC-cell) med B7-molekylen (på virusinfekterad cell).
Cytotoxiska T-cellfunktioner:
1. Förstöring av virusinfekterad cell, vilket leder till eliminering av virus från värden.
Figurerna 12.4A och B: Cytotoxisk T-cellaktivering.
(A) Bindning mellan TCR och MHC klass 1-viralt antigenpeptidkomplex på APC.
De variabla regionerna i Va och Vp-kedjorna av TCR binder till MHO-klass 1-virusantigenpeptidkomplexet på målcellen (vilket verkar som APC). Vid denna bindning sänder CD3-komplexet transmembran-signalen i Tc- cellen som leder till aktiveringen av Tc- cellen. CDS-polypeptiden på Tc binder till a3-domänen i MHC-klass I-molekylen och (B) IL-2 utsöndrad av TH- cellen hjälper aktiveringen av TH- cellen. Aktiverad TC-cell utsöndrar IL-2. IL-2 binder till IL-2-receptorer på Tc- celler och hjälper till vid aktivering av T- c- celler. Den aktiverade TC-cellen lyser målcellen, som presenterade antigenet till Tc- cellen
2. Förstöring av cancerceller, som kan uttrycka tumörspecifika antigener på deras cellyta.
3. Destruktion av celler i det transplanterade organet från HLA-orelaterade givare.
Hur T celler (CTL) förstör målceller?
Följande följd av händelser resulterar i förstöring av målceller (såsom virusinfekterad cell, cancercell och transplanterad organcell) av CTL.
Bindning av TCR (av CTL-cell) med MHC-klass I-antigenpeptidkomplexet (på målcell) ger den signal som behövs för initiering av CTL: s verkan mot målcell.
↓
Integrinreceptormolekyl LFA-1 (på CTL-cell) binder till intercellulär celladhesionsmolekyl (ICAM) på målcellen; och bildar ett CTL-målcellkonjugat.
↓
CTL släpper ut sina granuler över målcellen. Granulerna innehåller enzymer perforin och granzymes.
1. Perforin är ett 534-aminosyraprotein. Perforin visar begränsad sekvenshomologi med de porbildande komplementproteinerna C6, C7, C8 och C9. Perforinmolekyler sätter i och polymeriseras i målcellsmembranet med en mekanism som liknar den hos C9. Cirka 20 polymeriserar 20 perforinmolekyler för att bilda ett rörformigt hål (ca 16 nm bredd) i målcellsmembranet. Genom porerna läcker intracellulära proteiner och joner från målcellen ut. I slutändan lyser målet genom osmotiska effekter.
2. CTL: s granuler innehåller också en familj av serinproteaser som är kända som granzymes. Som förklarat ovan stansar perforinerna hål i målcellsmembranet. Därefter träder granzymet B in i målcellen genom perforinporerna. Inom målcellen aktiverar granzym B caspaser i målcellen. Caspaser orsakar i sin tur nukleär skada och leder till apoptotisk död hos cellen (fig 12.5).
3. Förutom den perforin och granzymmedierade förstörelsen av målcellen, dödar CTL också målcellen med en annan mekanism. Aktivering av CTL leder till uttrycket av proteinmolekyler som kallas Fas-ligander (FasL) på ytan av CTL. Fasprotein är ett transmembranprotein på cellmembranet i målcellen.
Bindning av FasL (på CTL) med Fas (på målcell) ger en dödsignal i målcellen; och utlöser apoptos hos målcellen, vilket resulterar i målcellens död (fig 12.5). Både granzym- och FAS-vägen initierar en caspas-kaskad av apoptotisk död hos målcellen.
Bortsett från målcell-DNA fragmenteras också virus-DNA inuti målcellen under apoptisk död hos målceller, vilket resulterar i viral eliminering. Efter att ha levererat en dödlig träff flyttar CTL-enheten bort från den attackerade målcellen och söker efter en annan målcell.
Tillbehörsmolekyler som stärker cell-till-cellkontakten mellan T-cellen och APC:
Samspelet mellan TCR på T-cellen och MHC-antigenpeptiden på APC är vanligtvis svag. Därför måste cell-till-cellkontakten mellan T-cellen och APC stärkas. Celladhesionsmolekyler på både T-celler och APC stärker cell-till-cellkontakten mellan T-cellen och APC (Fig 12.6).
Fig. 12.5: Olika mekanismer genom vilka den cytotoxiska cellen attackerar målcellen.
Bindningen av MHC-klass 1-antigenpeptidkomplexet på målcellen med TCR av Tc- cellen aktiverar TC-cellen. Den aktiverade Tc- cellen utsöndrar enzymer perforin och granzym. Mekanism 1. Perforin sätter sig in i målcellsmembranet. Polymerisering av många perforinmolekyler på målcellsmembranet leder till bildandet av liten por i målcellsmembranet. Målcellsinnehållet läcker ut genom porerna och följaktligen dör målcellen. Mekanism 2.
Granzymmolekylerna träder in i målcellen genom porerna som skapas av perforinerna och aktiverar caspaser i målcellen. De aktiverade caspaserna leder i sin tur till målcellens apoptotiska död. Mekanism 3. Det aktiverade T c- taket uttrycker FasL (Fas ligand) på sitt cellmembran. Om målcellsmembranet uttrycker Fas-molekyler, binder FasL på Tc-cellen till Fas på målcell och sådan bindning leder till den apoptiska döden hos målcellen
T-celler uttrycker ett antal vidhäftningsmolekyler, såsom leukocytfunktionellt antigen-1 (LFA-1, även kallat CDlla / CD18) och CD2. Dessa vidhäftningsmolekyler på T-cellen binder till molekyler på APC och främjar cell-till-cellkontakt. Bindningen av vidhäftningsmolekyler initierar förmodligen interaktionen mellan T-cellen och APC. Därefter binder TCR till MHC-antigenkomplexet på APC vilket leder till signaltransduktion i T-cellen. Följaktligen aktiveras T-cellen.
Under aktivering av T-cell föreligger en övergående ökning i uttrycket av tillhörande molekyler. Det transienta uttrycket av tillbehörsmolekyler hjälper till i interaktionen mellan cellerna. Liksom CD4- eller CDS-molekyler kan vissa av de tillsatta molekylerna också fungera som signaltransducers för T-cellaktivering.
Tillbehörsmolekylerna interagerar inte med MHC-antigenkomplex. Bindningen av tillträdesmolekyler mellan T-cellen och APC är oberoende av bindningen mellan TCR med MHC-antigenkomplex.
Minne T-celler:
En anmärkningsvärd egenskap hos det förvärvade immunsystemet är dess minne om antigener som tidigare har gått in i kroppen. Immunsvaren som induceras under den första inmatningen av antigenet i värden kallas primära immunresponser. Under primärt immunsvar aktiveras T och B-celler mot det specifika antigenet. Aktiveringen av T- och B-celler och utvecklingen av effektiva immunsvar mot antigenet tar 5 till 7 dagar under antigenets första inträde.
Fig. 12.6: Schematiskt diagram över bindningar mellan olika ytmolekyler av TH- cell och APC och mellan Tc- cell och målcell.
Bindningarna mellan ytmolekyler stärker interaktionen mellan cellerna och leder till signaltransduktion och aktivering av TH- cell eller TC-cell
Men vid andra och efterföljande inträde av liknande antigen identifierar immunsystemet omedelbart antigenet och fäster tidiga och effektiva immunsvar (betecknat sekundära immunsvar). Jämfört med svaren vid den första exponeringen är svaren vid efterföljande exponeringar tidiga och kraftfulla. Immunsystemet kommer ihåg varje antigen som har gått in i kroppen (som en polis som kommer ihåg en tjuv som han fångade en gång).
Virgin T-celler som släppts från thymus är i viloläge och de delar inte upp. Om antigener inte aktiverar de jungfrusta T-cellerna dör de jungfrusta T-cellerna kort efter deras frisättning från tymus. Tvärtom, om den jungfru T-cellen aktiveras genom sin kontakt med antigenet, fortsätter T-cellen att leva och dela många gånger. Vissa dotterceller blir effektor-T-celler medan andra dotterceller blir minnes-T-celler. Effekt-T-cellfunktionerna erfordras för omedelbar verkan mot antigenet, vilket redan är närvarande i värden. Medan T-cellfunktionerna är reserverade för framtida möten med liknande antigenet, om antigenet inträffar för att komma in i värden igen.
När den aktiverande stimulansen (antigenen) avlägsnas, dämpar effektorns T-cellaktiviteter över en period av flera dagar.
Minne T-celler har antingen lång livslängd eller förmåga att självförnya och de kvarstår i åratal. Antigenspecifik minne CTL har detekterats hos människor efter 30 års vaccination.
Virgin-T-cellerna uttrycker 205 till 220 kD-isomerer som kallas CD45RA på deras yta. Medan minnet T-celler uttrycker en 180 kD-isoform kallad CD45RO på deras yta. Minne T-celler uttrycker också höga halter av vidhäftningsmolekyler.
Helper T-celldifferentiering i THl- och TH2- celler:
På 1980-talet observerades det hos möss att det fanns två typer av hjälpar-T-celler som utsöndrade två olika uppsättningar av cytokiner. En klass kallad THl producerade cytokiner som stimulerade stark cellulär immunitet men svagt antikroppsvar. Den andra klassen hänvisade till som den motsatta effekten; cytokinerna utsöndrade av TH2- celler framkallar starkt antikroppsvar men relativt svagt cellulärt svar.
Det verkar som att THl och TH2- celler härleds från vanliga TH- celler. Sådan differentiering involverar förmodligen ett mellanstadium som kallas THO- cellen, som kan utsöndra både IFNy och IL-4. Man tror att den efterföljande differentieringen av THO- celler i THl eller TH2 beror på effekterna av andra cytokiner (såsom IL-4 eller IL-12) i miljön på THO- cellerna.
Cytokinerna utsöndrade av THl-celler verkar spela viktiga roller i CMI-svar, medan de cytokiner som produceras av Tpj2-celler verkar spela en viktig roll i humorala immunsvar.
jag. IL-2 och IFNy producerat av THl-celler förbättrar mikrobiella dödande kraften hos makrofager. Makrofagerna dödar i sin tur de intracellulära bakterierna.
ii. Å andra sidan verkar IL-4, IL-5 och IL-10 framställda av TH2- celler huvudsakligen på B-celler och inducerar antikroppsproduktion och antikroppsklassväxling. Således verkar TH2-cytokiner huvudsakligen mot extracellulära mikrober genom antikroppar.
Hur T H 0 Cell skiljer sig i eller T H 2 Cell?
De molekylära händelserna som är ansvariga för differentieringen av THO- celler i THi eller TH2- celler är inte kända. Det antages emellertid att cytokiner i mikromiljön hos THO- celler är de grundläggande faktorerna, vilka bestämmer TH 0-celldifferentiering i THl eller fenotyper (Fig 12.7).
jag. In vitro och in vivo studier har visat att IL-4 inducerar THO- cellerna för att differentiera i TH2- celler. Men källan till IL-4 för differentieringen är inte känd. Mastceller kan vara källan till IL-4 för THO- celldifferentiering.
ii. Differentiering av THO-celler i THl-celler behöver IFNy. Följande händelser föreslås för källan till IFNy:
Intracellulära bakterier (såsom Leishmania major, Mycobacterium leprae) stimulerar makrofager och de stimulerade makrofagerna utsöndrar IL-12.
↓
IL-12 verkar på NK-celler och NK-cellerna utsöndrar i sin tur IFNy.
↓
IFNy som utsöndras av NK-celler och IL-12 antas fungera på THO- celler och leder till differentieringen av THO- celler i THl- celler.
Vidare, när THO- cellerna differentierar till THl- celler, föreligger en associerad inhibering av TH2-cytokinsekretion. På liknande sätt, när THO- celler differentierar till TH2- celler, föreligger därmed en associerad hämning av THl- cytokinesekretion.
Fig. 12.7: Differentiering av TH- cellen i THl- cell eller TH2- cell.
Mikromiljön hos TH 0-cellen antas vara ansvarig för differentieringen av THO- cellen i THi eller TH2- cellen. De intracellulära bakterierna inom makrofagen stimulerar makrofagerna för att utsöndra IL-12. IL-12 verkar på NK-cell och NK-cellen utsöndrar i sin tur IFNy. IFNy i mikromiljö är ansvarig för differentiering av TH 0-cell i TH 1-cell. Å andra sidan leder närvaron av IL-4 i mikromiljön till differentieringen av THO- cellen i TH2- cell
jag. Således förhindrar IFNy inte bara celldifferentiering, utan förhindrar också THl- cellutveckling (genom att hämma IL-4-sekretion).
ii. IL-4 främjar inte bara Th2-celldifferentiering, utan förhindrar också TH1- cellutveckling (genom att hämma IL-2 och IFNγ-produktion).
Denna typ av polarisering av immunsvar mot T H 1 eller T H 2 uppträder speciellt vid kroniska parasitiska infektioner.
Exempel 1:
TH1- dominerat immunsvar ses i en musstam infekterad med Leishmania major. L. major är en intracellulär parasit. L.major bor inom makrofagerna och inducerar makrofagerna att utsöndra IL-12. IL-12 främjar ett THl- svar mot L. major. Lymfokinerna utsöndrade av THl-celler aktiverar i sin tur makrofagerna för att döda den intracellulära parasiten. Däremot finns det få mössstammar, som inte kan döda L. major.
I dessa musstammar leder L. större infektion till en TH2- typ av immunsvar. T H 2-svaret leder huvudsakligen till antikroppsproduktion; men antikroppar är ineffektiva mot intracellulära organismer. Eftersom dessa mössstammar inte utvecklar ett THl- svar aktiveras inte makrofager (på grund av frånvaron av THl- cytokiner). Följaktligen multiplicerar L. majoren och dödar mössen.
Därför är utveckling av TH 1-svar viktigt för skydd mot L. större infektion.
Exempel 2:
Det finns två huvudformer av spetälska (orsakad av bakterierna Mycobacterium leprae) som kallas tuberkuloid leprosy (mindre aggressiv form, där infektionen kontrolleras av makrofager) och lepromatös spetälska (svårare form av spetälska, där infektionen är okontrollerad). Det föreslås att främjandet av T-celler i T H 1 eller kan vara ansvarigt för utvecklingen av dessa två extrema former av spetälska. Utveckling av T H 1-svaret innehåller infektionen och personen utvecklar tuberkuloidform av spetälska. Utveckling av respons leder till en oförmåga hos makrofagerna att döda bakterierna; och detta resulterar i spridning av bakterier till många delar av kroppen och utveckling av lepromatisk spetälska.
Förutom kroniska infektioner finns TH1- medierade svar i experimentella autoimmuna sjukdomar. T H 1-svar är antagligen ansvariga för vävnadsskador vid experimentella autoimmuna sjukdomar.
jag. THl- svaren är inblandade i inavlad stam av NOD-möss som utvecklar diabetes. Det finns bevis för att induktion av TH2- svar i dessa möss kan skydda dem från diabetes. Injektion av IL-4 i NOD-möss förhindrar eller fördröjer uppkomsten av diabetes. T H 2-svaren visar sig vara dominerande i allergiska sjukdomar.
Jämfört med IFNγ-producerande T-cellkloner isolerades högre andel av IL-4-producerande T-cellkloner från perifert blod hos patienter med atopiska sjukdomar i hud och lunga. cytokinerna IL-4 och IL-5 antas vara ansvariga för patofysiologin för dessa tillstånd eftersom IL-4 och IL-5 producerar ökad IgE-syntes och ökad eosinofilproduktion, respektive.
Nedreglering av T-cell Immunsvar:
När antigenet är eliminerat är den fortsatta funktionen av effektor-T-celler inte längre fördelaktig för värden.
Mekanismen för terminering av T-cellfunktionen är inte fullständigt känd. CTLA-4 är en T-cellytmolekyl. Det antas att CTLA-4 fungerar som en viktig negativ regulator för T-cellfunktionen.
Det förklarades tidigare att B7-molekylen på APC binder till CD28-molekylen på TH- cellen och denna bindning verkar som en viktig sam stimulerande signal för TH- aktivering. B7-molekylen på APC kan dock också binda till en annan T- H- molekyl som kallas CTLA-4. Men, B7-bindning med CTLA-4 på TH-cellen orsakar nedreglering av TH -cellaktivering.
CD28 uttrycks genom att vila TH-cell, medan CTLA-4 är frånvarande på vilande TH-cell. CTLA-4 uttrycks på en aktiverad T-cell. Under ett immunsvar mot antigen initieras T-cellen genom bindning av CD28 (på T-cell) med B7 (på APC). CD28-bindning med B7 verkar som en viktig sam stimulerande signal för aktiveringen av TH- cell.
↓
Efter att TH-cellen aktiverats visas CTLA-4-molekyler på den aktiverade TH-cellen.
↓
Om CTLA-4-molekylerna på aktiverad TH-cell råkar binda till B7-molekyler (på APC) sänds negativa signaler till TH- cellen, vilket leder till nedreglering av TH -cellaktivering. Därför föreslås att CTLA-4 verkar som en reglerande molekyl av aktiverad TH- cell (Fig 12.8).
T-celler med γ / δ ICR-kedjor:
De flesta av T-cellerna i cirkulationen uttrycker a- och p-kedjor i sina TCR. Men en liten delmängd (mindre än 5 procent) mogna T-celler uttrycker inte a / p-kedjor i deras TCR. I stället har de olika amino-tilläggskedjor betecknade y och 5. The physiologic roles of γ/δ cells is uncertain. Certain γ/δ T cells recognize nonpeptide antigens derived from mycobacteria in vitro, and substantial increase in the number of these cells have been observed in patients with tuberculosis and other mycobacterial infections.
γ and δ T cell population appears to be a major population in skin, intestinal epithelium, and respiratory tract epithelium. The selective localization of γ/δ T cells in these sites may be related to their role in protection against microbes entering through these sites.
Anergy:
B7 molecules are constitutively expressed on dendritic cells. But macrophages and B cells express B7 molecules after their activation. The co-stimulatory signal (between CD28 with B7) is essential for the activation and consequent proliferation and differentiation into effector T cells and memory T cells.
In the absence of co- stimulatory signal (CD28 and B7) the T cell doesn't proliferate in spite of TCR and MHC-antigen complex binding. Such a non-responsive state of T cell is referred to as anergy. IL-2 is essential for T cell proliferation. Lack of co-stimulatory signal results in very low IL-2 production and consequently the T cell proliferation does not occur.
Figs 12.8A and B: Down regulation of activated T H cell.
(A) Resting T H cell expresses CD28 molecules on its surface. Binding of CD28 (on resting T H cell) with B7 (on APC) acts as an important co stimulatory signal for the activation of T H cell, and (B) The activated T H cell expresses molecules called CTLA- 4 on its surface. Binding between CTLA-4 (on activated T H cell) with B7 molecule (on APC) is believed to send negative signal into the T H cell, leading to the down regulation of T H cell activation
Suppressor T Lymphocytes:
Apart from helper and cytotoxic subpopulations of T cells, it is proposed that another subpopulation of T cells called suppressor T cell population also exists. Suppressor T cells are suggested to suppress the humoral and CMI responses. However, it is uncertain whether suppressor T cells really contribute a separate functional subpopulation of T cells.
T Lymphocyte Development in Thymus:
The term T cell maturation is used to denote the events within the thymus that lead to the co-ordinated expression of ICRs, co-receptors, growth factor receptors, and adhesion molecules on T cells. These events occur through interactions of T cells with thymic cells. Cytokines, especially IL-7 and thymic hormones are implicated in T cell maturation. The entire mechanisms behind the T cell maturation guided by thymic cells are not known.
Bone marrow releases progenitor T cells into the circulation. The progenitor T cells released from the bone marrow are not mature T cells. Further maturation of T cells occurs in an organ called thymus, situated in the superior mediastinum. The progenitor T cells released form bone marrow into the circulation migrates to the thymus. T cells in the thymus are also referred to as thymocytes.
Thymus är täckt av en fibrös kapsel från vilken fibrösa band (trabeculae) penetrerar och delar tymusens parenchyma i ett antal lobuler. Histologiskt har varje lobule två distinkta regioner, cortex eller perifer region och medulla eller central region. Barken är vidare uppdelad i en yttersta (eller subkapsulär) cortex och inre (eller djupare) cortex (Figur 5.2). De ovan nämnda anatomiska avdelningarna motsvarar funktionellt distinkta mikroenheter, vilka stöder specifika faser av tymocytmognad.
De tymiska epitelcellerna i tymus cortex har långa (ca 25 | im) cytoplasmatiska processer och är därför kända som dendritiska epitelceller. De dendritiska epitelcellerna interagerar med tymocyterna och leder tymocytdifferentieringen till mogna T-celler. Thymocyt-dendritisk epitelcellsinteraktion resulterar i bildandet av cellkomplex som kallas lymfoepiteliala komplex. De lymfoepiteliala komplexen kallas också som sjuksköterskor. De tymiska sjuksköterskecellerna består av en dendritisk epitelcell som har internaliserat 20 till 40 tymocyter av emperipolier.
Under sin vistelse i thymus förekommer T-cellreceptor (TCR) -genrangemanget i tymocyten.
Det finns två huvudändamål bakom TCR-genomläggningen:
1. TCR (transkriberad av omlagrad TCR-gen) av en T-cell borde binda till själv-MHC-molekyler [eftersom TCR igenkänner antigen som presenteras i association med endast MHC-molekyl]. Differentierande tymocyter som kan binda sig till MHC-molekyler får lov att leva med en process som kallas positivt urval av tymocyter.
2. TCR: erna bör inte binda till värdpeptider av värden. Om TCR binder till en självpeptid, kommer värdvävnaden själv att förstöras [ett tillstånd som kallas autoimmunitet]. Differentierande tymocyter vars TCR har en hög affinitet för själv-MHC-molekylen elimineras genom en process som kallas negativt urval av tymocyter.
Thymus är indelad i tre anatomiska regioner, den subkapsulära regionen, den kortikala regionen och medulärregionen. Progenitor-T-cellerna från benmärgen kommer in i tymusen och migreras till den subkapsulära regionen. T-cellutvecklingen börjar i den subkapsulära regionen. När tymocyterna differentieras flyttas de från subkapsulär region till cortexregion och sedan till medullärregion.
Progenitor-T-cellerna som frigörs från benmärgen är omogna T-celler. Progenitor-T-cellerna uttrycker inte CD4-, CD8- eller TCR-molekyler på deras yta. Under deras vistelse i thymus utvecklas tymocyterna genom en rad differentieringssteg.
Eftersom stamcellerna T cells som går in i tymusbristen CD4 och CD8 molekyler kallas de dubbel-negativa (CD4 + CD8-) tymocyter. De dubbel-negativa T-cellerna skiljer sig och börjar uttrycka både CD4- och CD8-molekyler på deras yta. Tymocyterna vid detta stadium som uttrycker både CD4- och CD8-molekyler kallas dubbelpositiva (CD4 + CD8 + ) tymocyter (fig 12.1). De dubbelpositiva tymocyterna uttrycker också α- och β-kedjor av TCR.
Positivt urval av tymocyter:
T-cellen kan bindas endast till antigenet när antigenet presenteras av själv-MHC-molekylen på APC (själv-MHC-restriktion). Under deras vistelse i thymus förekommer TCR-genomläggningen i tymocyterna. Om TCR-genomläggningen i en tymocyt resulterar i bildandet av TCR, som kan binda till själv-MHC-molekyl, tillåts sådan tymocyt att utvecklas ytterligare.
En tymocyt, vars TCR inte kan binda till MHC-molekylen, elimineras (eftersom en sådan tymocyt inte kan binda till antigen som presenteras av APC och därmed inte är till nytta för värden). Thymus tillåter progression av tymocyter, vars TCRs kan binda till själv-MHC-molekyler genom en process som kallas positivt urval av tymocyter.
1. En dubbel positiv tymocyt vars TCR binder till MHC klass 1-molekyl på den tymiska epitelcellen mottar en mognadsignal och en överlevnadssignal; och cellen genomgår ett positivt urval. Följaktligen slutar cellen uttrycka CD4-molekyler och uttrycker endast CDS-molekyler. Cellen blir en enda positiv (CD8 + ) tymocyt.
2. En annan dubbel positiv tymocyt vars TCR binds till självmHC klass II-molekyl på tymisk epitelceller mottar en mognadsignal och en överlevnadssignal; och cellen genomgår ett positivt urval. Följaktligen slutar tymocyten att uttrycka CDS-molekyler och uttrycka endast CD4-molekyler. Cellen blir en enda positiv (CD4 + ) tymocyt.
3. Dubbelpositiva tymocyter som är TCR-celler kan inte binda sig till antingen MHC-Klass I-molekylen eller MHC-Klass II-molekylen, inte får några överlevande signaler och de dör genom apoptos.
Negativt urval av tymocyter:
T-celldifferentiering bör producera T-celler, som bör reagera med främmande antigener, men inte självantigener (Om T-celler som är kapabla att binda till självantigener frisätts som mogna T-celler, kommer de att reagera med självantigener och förstöra värdceller) . Syftet med att ta bort T-celler som kan reagera med självantigener antas uppnås genom det negativa urvalet av tymocyter.
Detaljerna om negativt urval förstås inte fullständigt. I thymus medulla interagerar de positivt utvalda tymocyterna med molekylerna MHC klass I och klass II som finns på ytan av dendritiska celler och makrofager. Några av de positivt utvalda tymocyterna har lågaffinitets-TCR för självantigener presenterade av själv-MHC-molekyler; medan andra har högaffinitets-TCR för självantigener som presenteras av själv-MHC-molekyler.
Thymocyter som bär högaffinitets-TCR för självantigener som presenteras av själv-MHC-molekyler som dör av apoptos. Medan thymocyter som kan reagera med själv-MHC-molekyl plus främmande antigen får differentiera ytterligare för att uppnå mognad. En-positiva (CD4 + CD8- eller CD4-CD8 + ) -T-celler frisätts i cirkulationen som mogna T-celler.
Trots intensiv forskning är det fortfarande många frågor som ska besvaras med avseende på det positiva och negativa urvalet av T-lymfocyter i thymusen.
Superantigener och T-cellaktivering:
Aktivering av TH- cell sker när antigenet presenteras i association med MHC-klass II-molekylen av APC till TH- cellen. Vanligtvis kan antigener inte aktivera TH- celler om inte antigenet presenteras av APC. Det finns emellertid några antigener (såsom bakteriella toxiner och retrovirala proteiner) som kan aktivera TH- lymfocyter utan att behandlas och presenteras av APC och sådana antigener kallas superantigener.
Superantigenet behandlas inte och presenteras av APC till TH- cellen. Från utsidan av cellerna binder superantigen MHC-klass II-molekylen i APC och p-kedjan av TCR; och superantigen fungerar som en "klämma" mellan dessa två celler (fig 12.9). Denna bindning leder till aktiveringen av TH- cell.
Vid exponering av värden för superantigener aktiveras enorma tal TH- celler som beskrivits ovan. Aktivering av enormt antal TH- celler resulterar i plötsligt frisättning av stora mängder cytokiner från aktiverade T- H- celler. Plötslig frisättning av stora mängder cytokiner är skadlig för värden och orsakar många allvarliga kliniska symptom (såsom giftigt chocksyndrom eller matförgiftning av Staphylococcus aureus enterotoxin).
Toxisk chocksyndrom (TSS):
På 1980-talet blev giftigt chocksyndrom (där patienten utvecklar plötsligt hudutslag, feber, hypotension och jämn död) epidemi bland unga, främst vita kvinnor under menstruationen. En stark korrelation mellan TSS och återhämtning av Staphylococcus aureus från vaginala kulturer hos drabbade personer hittades. De flesta av de isolerade S. aureus producerade ett toxin som kallades toxic shock syndrom toxin-1.
Detta toxin verkar som en superantigen och aktiverar massivt antal T- H- celler som leder till plötslig frisättning av stora mängder cytokiner. Den plötsliga frisättningen av stora mängder cytokiner är ansvarig för symptomen. Epidemiologiskt var TSS associerat med användningen av vissa märken av hyperabsorberande tamponger under menstruationen. Offentlig utbildning och borttagning av sådana tamponger från marknaden har resulterat i en markant minskning av TSS-förekomsten.
Fig. 12.9: T H -cellaktivering med superantigen.
Superantigenet behandlas inte och presenteras av APC till TH- cellen. Superantigen ligger utanför TH- cellen och APC och binder dessa två ceils. Som ett klämma binder superantigen till p-kedjan av TCR och MHC-klass II-molekylen på APC. Denna bindning leder till aktiveringen av TH- cell som resulterar i frisättning av stora mängder cytokiner. Den plötsliga frisättningen av stora mängder cytokiner av många T- H- celler är ansvarig för det kliniska tillståndet
Superantigener binder inte till anti-bindningsstället för Vp-kedjan av TCR, vilket är specifikt för enbart enbart antigen. Men superantigener binder till β-kedjan utanför den variabla regionen. Eftersom superantigener binder utanför den TCR-antigenbindande klyftan aktiveras vilken T- H- cell som uttrycker en viss Vp-sekvens med ett superantigen. Därför kan ett superantigen binde till en signifikant procentandel (ca 5%) av den totala TH- populationen i en värd. Följaktligen frigörs stora mängder cytokiner som leder till systemisk toxicitet.
