Neuromuskulära transmissionssjukdomar: Neuromuskulär Junction och Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome

Neuromuskulära transmissionssjukdomar: Neuromuskulär Junction och Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome!

Myasthenia Gravis och Lambert-Eaton-myastheniskt syndrom är de två neuromuskulära transmissionsförhållandena. Dessa två störningar orsakas av humorala autoimmuna mekanismer.

Neuromuskulära förbindelsen:

Den neuromuskulära korsningen består av motorens nervterminal och muskelmembranet. Acetylcholin syntetiseras och förvaras i blåsor i motornerveterminalen. När en åtgärdspotential färdas ner mot en motorisk nerv och når nervterminalen frigörs acetylkolin. Den frisatta acetylkolinen kombineras med acetylkolinreceptorerna, som är tätt packade i de synaptiska vecken i muskelcellsmembranet.

Acetylkolinreceptorn består av fem subenheter (2a, p, 5 och y / ɛ) anordnade runt en central pore. När acetylkolin binder med acetylkolinreceptor öppnar kanalerna i acetylkolinreceptorn och tillåter snabb inmatning av katjoner (främst natrium), vilket ger depolarisering i muskelfiberns ändplattaområde och utlöser muskelkontraktionen. Enzymet acetylkolinesteras hydrolyserar acetylkolin och avslutar processen snabbt.

Myasthenia Gravis:

Myasthenia gravis (MG) är den vanligaste störningen i den neuromuskulära överföringen. Det finns ett karakteristiskt mönster av progressivt minskad muskelstyrka med upprepad användning av muskeln och efter en vilodag återhämtar muskelstyrkan.

I myasthenia gravis finns ingen defekt i nervimpuls eller acetylkolinsekretion. Anti-acetylkolinreceptors autoantikroppar binder till acetylkolinreceptorerna på muskelcellsmembran och stör inbindningen av acetylkolin till receptorerna.

Autoantikropparna mot acetylkolinreceptorn minskar antalet acetylkolinreceptorer på muskelcellsmembranet.

jag. Antikroppar binder till intilliggande receptorer och tvärbindar receptorerna. Följaktligen internaliseras receptor-antikroppskomplexen i muskelcellen, vari komplexen förstörs. Denna mekanism minskar antalet acetylkolinreceptorer på muskelcellsmembranet.

ii. Antikroppsbindning med receptorer leder till komplement-medierad skada av receptorer.

III. Antikroppar binder till receptorer och påverkar bindningen av acetylkolin med receptorerna.

Den acetylkolin som frigörs under en nervimpuls kan inte binda till några receptorer eller kan binda till mycket få receptorer som är tillgängliga. Nettoresultatet är att aktiveringen av muskeln störs grovt. Patienten känner av muskelsvaghet och kan inte lyfta till och med ögonlocken (och så faller ögonlocken). När acetylkolinreceptorns nummer minskas under 30 procent av normal blir patienterna symptomatiska.

Antigene naturen hos de kolinerga receptorerna i glattmuskel och hjärtmuskel skiljer sig från den hos skelettmuskeln; och således påverkar sjukdomen inte glattmuskel- och hjärtmuskeln. Experimentell autoimmun myasthenia gravis (EMG) är djurmodellen för MG.

Injektion av serumantikroppar från MG-patienter till djur orsakar kliniska, elektrofysiologiska och patologiska egenskaper hos MG. Immunisering av djur med acetylkolinreceptorprotein inducerar acetylkolinreceptor-specifika T-celler och B-cellsvar som är ansvariga för muskelsvaghet.

Cirka 75 procent av patienterna med MG har någon form av tymus abnormitet (tymisk hyperplasi hos 85% av patienterna, tymom hos 15% av patienterna). Föreningen mellan MG och tymisk abnormitet är inte känd. Intressant förbättras patientens kliniska tillstånd efter tymektomi.

Etiologin hos MG är inte känd. Muskelliknande celler (myoidceller) i acetylkolinreceptorer från thymusbjörnen på deras yta. Acetylkolinreceptorerna på myoidceller kan fungera som autoantigener och trigga bildandet av antikroppar mot acetylkolinreceptorer.

Förhållandet mellan han och kvinna på MG är 2: 3. En kvinnlig övervägande finns hos de unga vuxna (mellan 20-30 år). Neonat påverkas av den moderna IgG-transplacental som överförs från moderen med MG.

Kliniska egenskaper:

jag. Den typiska klagomålet hos MG-patienten är en generaliserad svaghet och minskning av muskelstyrkan under arbetet. och i vila förbättras dessa symtom. Svagheten hos bulbar muskler är en framträdande egenskap hos MG. Spärrmuskelsvagheten resulterar i ptos, diplopi, suddig syn, svårighet att svälja och dysartri.

ii. Ibland kan muskelfynden inte vara uppenbart och muskelsvagheten bör provoceras genom upprepad eller långvarig användning av den involverade muskeln.

III. Återhämtning av muskelstyrkan sker efter en viloperiod eller vid applicering av is mot den drabbade muskeln. Omvänt kan ökad omgivande eller kärntemperatur förvärra muskelsvagheten.

iv. Myasthenisk kris definieras som en försvagning av svaghet som är tillräcklig för att äventyra livet. Krisen består vanligtvis av andningssvikt på grund av svaghet i membran och mellankroppar. Patienten ska behandlas i intensivvården.

Allvarlig exacerbation av MG kan presentera med följande egenskaper. Ansiktet kan vara uttryckslöst; patienten kan inte stödja huvudet och när patienten sitter faller huvudet på bröstet. käken är slak kroppen är limp; gagreflex är ofta frånvarande och sådan patient står i riskzonen för aspiration av orala sekretioner.

Möjligheten till "kolinergisk kris" kan uteslutas genom att tillfälligt stoppa anti-kolinesterasmedicinerna. Intercurrent infektion är den vanligaste orsaken till myasthenisk kris, som bör behandlas omedelbart. Effektiva antibiotika, andningsstöd och pulmonell fysioterapi behövs.

Plasmaferes eller IVIg hjälper ofta till att påskynda återhämtningen. Den myastheniska patienten med feber och tidig infektion bör behandlas som en annan immunkompromitterad patient med effektiva antibiotika.

v. Cholinergisk kris:

Otillräcklig medicinering i en MG-patient (dvs. myastansk kris) eller överdriven medicinering i en MG-patient (dvs. kolinergisk kris) kan presenteras på liknande sätt. Patienten kan förekomma med wheeze, bronchorrhea, andningsfel, difores och cyanos. Kolinergisk kris är resultatet av ett överskott av kolinesterashämmare (såsom neostigmin, pyridostigmin, fysostigmin) och liknar organofosfatförgiftning.

Överdriven acetylkolinstimulering ger slim muskelförlamning som kliniskt oskiljbar från svaghet på grund av MG. Miosis och SLUDGE syndrom (dvs salivation, lakriminering, urininkontinens, diarré, mag-tarm-störningar och hypermobilitet och emesis) kan också markera kolinergisk kris. Tensilon (edrophonium) utmaningstest skiljer myastisk kris från kolinergisk kris.

vi. Ispackningstest:

I en patient med MG is (inslaget i en handduk eller kirurgisk handske) placeras över ögonlocket; kylning kan förbättra den neuromuskulära överföringen och följaktligen finns det upplösning av ptos inom två minuter. Testet sägs vara positivt hos cirka 80 procent av patienterna med okular myastheni.

Autoantikropparna mot acetylkolinreceptorer hör till IgG-klassen. Därför kan IgG acetylkolinreceptor-autoantikroppar i en gravid kvinna passera placentan och gå in i fostercirkulationen. Följaktligen uppvisar nyfödda spädbarn av mödrar med myasthenia gravis symtom på myasthenia gravis vid födseln.

Dock är symtomen hos nyfödda bara några veckor kvar. I barnet binder antikropparna till acetylkolinreceptorer på muskelcellsmembran och acetylkolinreceptor-antikroppskomplexen internaliseras i muskelcellerna och förstörs. Vidare är halveringstiden för immunoglobulin hos moderna några veckor. Inom några veckor avlägsnas alla acetylkolinreceptorantikroppar från moderen från barnets cirkulation och barnets symptom försvinna.

IgG anti-acetylkolinreceptorantikroppar är detekterbara hos 90 procent av MG-patienter. Detektionen av anti-acetylkolinreceptorantikroppar i en lämplig klinisk miljö bekräftar diagnosen MG. Emellertid ses anti-acetylkolinreceptorantikroppar i andra tillstånd och även asymptomatiska släktingar hos MG-patienter.

Cirka 10 procent av MG-patienterna är negativa för anti-acetylkolinreceptorantikroppar.

Akutvårdsområde:

En MG-patient i respiratorisk kris kan drabbas av myasthenisk kris eller kolinergisk kris. I båda tillstånden är det viktigt att säkerställa tillräcklig ventilation och oxygenering. Den vanligaste orsaken till exacerbation av MG är otillräckliga kolinesterashämmare.

Cholinesterashämmare används för att kontrollera MG. Edrophonium har en kort halveringstid och används därför främst som ett diagnostiskt medel. Pyridostigmin erbjuder långsiktigt underhåll. Läkemedlet pyridostigmin inhiberar enzymet acetylkolinesteras (vilket normalt inaktiverar acetylkolin). Administrering av pyridostigmin förlänger den biologiska halveringstiden för acetylkolin och används därför vid behandling av myasthenia gravis.

Immunsuppression med kortikosteroider, azatio-prin, IVIg och plasmaferes är andra behandlingsalternativ.

jag. Följande mediciner orsakar exacerbationer av MG:

antibiotika:

Makrolider, fluorokinoloner, aminoglykosider, tetracyklin och klorokin.

Antidysrytmiska medel:

Betablockerare, kalciumkanalblockerare, kinidin, lidokain, prokainamid och trimetofan.

Övrigt:

Difenylhydantoin, litium, klorpromazin, muskelavslappnande medel, levotyroxin, ACTH och kortikosteroider.

MG-patienter har en nära normal livslängd. Morbiditet är resultatet av nedsatt muskelstyrka och aspirationspneumoni.

Lambert-Eaton myasthenisk syndrom:

Lambert-Eaton-myastheniskt syndrom (LEMS) är ett sällsynt tillstånd där svaghet är en följd av en abnormitet av acetylkolinfrisättning vid den neuromuskulära korsningen. LEMS är resultatet av en autoimmun attack mot spänningsgateda kalciumkanaler (VGCC) på den presynaptiska motorens nervterminal.

LEMS syndrom orsakar proximal muskelsvaghet, främst av nedre extremiteter. LEMS skiljer sig från MG med följande funktioner.

jag. I MG leder ansträngning till trötthet; medan muskelstyrkan ökar med repetitiva muskelkontraktioner i LEMS.

ii. Det finns muskelstyvhet och autonoma förändringar i LEMS. De djupa tendonreflexerna saknas i LEMS.

Den autoimmuna naturen hos LEMS stöds av följande observationer:

jag. Immunsuppressiv terapi, IVIg och plasmaskiftterapi är effektiva vid behandling av LEMS.

ii. Aktiva zonpartiklar (AZP), som representerar VGCC, ordnas normalt i regelbundna parallella arrays på det neuromuskulära förbindelsens presynaptiska membran. Hos patienter med LEMS och hos möss som injiceras med IgG från LEMS-patienter tvärbindar antikroppar mot VGCC kalciumkanalerna, vilket leder till minskning av antalet AZP.

III. Serum av LEMS-patienten, vid injektion i möss, orsakar symptom som liknar LEMS hos mössen.

iv. VGCC-antikroppsnivåerna minskar med förbättring efter immunosuppressiv terapi för LEMS eller cancerbehandling för SCLC.

Patienter med viss malignitet (oftast lungceller i lungcancer) utvecklar ibland kliniska egenskaper som liknar myasthenia gravis (MG). Småcells lungkarcinom (SCLC) celler härrör från neuroektoderm. SCLC-celler delar många antigener med perifer nervvävnad och innehåller ett stort antal VGCCs. Antikroppar mot VGCC finns i de flesta LEMS-patienter med SCLC; man tror att hos dessa patienter produceras antikropparna mot VGCC i SCLC. Hos LEMS-patienter utan cancer produceras VGCC-antikropparna som en allmän autoimmunstatus. Tre procent av SCLC-patienter har LEMS.

VGCC-antikroppar är inte korrelerade med svårighetsgraden av LEMS.

LEMS börjar senare i vuxen ålder. LEMS kan förekomma hos barn, men sällsynta. Rökning och ålder vid starten är stora riskfaktorer för cancer hos LEMS-patienter.

Kliniska egenskaper:

Symptomen på LEMS börjar vanligtvis smutsigt. Många patienter har symtom i månader eller år innan diagnosen görs.

jag. En typisk LEMS-patient närvarande med långsamt progressiv proximal bensvaghet. Orofaryngeala och okulära muskler kan påverkas mildt. Andningsorganen påverkas vanligtvis inte; ändå har fall med allvarliga respiratoriska kompromisser rapporterats.

ii. Många patienter har torr mun, vilket ofta förekommer tidigare för många andra symptom på LEMS. Många patienter klagar på en obehaglig metallisk smak.

III. LEMS hos en patient kan detekteras när långvarig förlamning följer användningen av neuromuskulära blockeringsmedel under operationen.

iv. Svaghetens försvagningar har rapporterats efter administrering av aminoglykosider, fluorokinoloner, magnesium, kalciumkanalblockerare eller joderade intravenösa kontrastmedel. Cancer är närvarande när svagheten börjar hos 40 procent av patienterna med LEMS eller att cancer utvecklas senare.

LEMS är vanligtvis associerad med SCLC. LEMS har också associerats med lymfosarkom, malignt tymom, karcinom i bröst-, mage-, prostata-, blås-, njure- eller gallblåsan. I de flesta fall upptäckas cancer inom två år efter starten av LEMS, och i många fall inom 4 år. Diagnos av LEMS hos en patient bör följas av en omfattande sökning efter en underliggande cancer.

Laboratoriestudier:

jag. VGCC-antikroppar detekteras hos 75-100 procent av LEMS-patienter med SCLC. 50-90 procent av LEMS-patienter utan cancer är positiva för antikroppar mot VGCC. Fem procent av myasthenia gravis patienter och 25 procent av lungcancerpatienter utan LEMS och vissa patienter med SLE och reumatoid artrit har också antikroppar mot VGCC.

ii. Acetylkolinreceptorantikroppar finns ibland hos LEMS-patienter i låga titrar.

III. CT-skanning och MR-bröst.

iv. Repetitiva nervstimuleringsstudier bekräftar diagnosen av LEMS.

Initial behandling av LEMS bör rikta sig mot cancer, eftersom svagheten ofta förbättras med cancerbehandling. Immunoterapi av LEMS utan effektiv cancerterapi ger liten eller ingen förbättring. Vidare kan immunosuppression förvärra cancer.

I LEMS-patienter utan cancer krävs aggressiv immunosuppression. Initialt kan medel som ökar överföringen av acetylkolin över den neuromuskulära föreningen (antingen genom att öka frisättningen av acetylkolin eller minska acetylkolinesteras verkan på acetylkolin) ges. Plasmaskiftebehandling eller högdos IVIg används för att inducera snabb förbättring, även om förbättringen endast är övergående. Prednisolon, azathioprime eller cyklosporin används för att behandla LEMS-patienter. 3, 4-diaminopyridin (blockerar kaliumkanaler) eller guanidin kan behövas för att kontrollera muskelsvagheten.