Naturliga Killer (NK) -celler: Användbara Anmärkningar om Naturliga Killer (NK) -celler
Naturliga mördar (NK) -celler upptäcktes oavsiktligt under experiment på in vitro-aktivitet hos möss T-celler på tumörceller.
I dessa experiment användes T-celler från möss med tumör och T-celler från normala möss utan tumör. Forskare blev förvånade över att T-celler från normala möss också hade signifikant aktivitet mot tumörceller. Dessa lymfocyter namngavs naturliga mördar (NK) -celler.
NK-cellen är en stor granulär lymfocyt och den utgör 15 procent av perifera blodlymfocyter. NK-celler härleds från de hematopoetiska stamcellerna i benmärg. Men deras släktskap är osäker. Det finns några likheter mellan NK-celler och T-celler.
Det finns emellertid några viktiga skillnader mellan NK-celler och T-celler:
jag. NK-celler kräver inte tymus för deras utveckling.
ii. De flesta NK-celler uttrycker CD16- och CD56-molekyler på deras yta. NK-celler har inte CDS-molekyler, medan T-celler är CD3 + . Således tjänar en analys av CD3, CD16 och CD56 att särskilja NK-celler från T-celler. (NK-celler är CD3- och vanligtvis CD16 +, CD56 +, T-celler är CD3 + och vanligtvis CD16-, CD56-).
III. NK-celler kan lysera vissa tumörceller och virusinfekterade celler in vitro. Liksom cytolytiska T-celler (CTL) har NK-celler cytoplasmatiska granuler som innehåller perforiner och granzymer, vilka dödar målceller. Men det finns skillnader mellan NK-celler och CTL med avseende på deras målcellsdödande.
NK-cellaktiviteten kräver ingen tidigare exponering för antigenerna. CTL: erna kräver tidigare sensibilisering mot antigenet.
Vidare kan NK-celler verka mot någon tumör- eller virusinfekterad cell (dvs. NK-cellerna är icke-specifika). CTL: erna verkar endast på antigener mot vilka de aktiverades (dvs CTL-aktivitet är specifik).
Mekanism för målcellsdöd av NK-celler:
1. NK-celler dödar tumörceller och virusinfekterade celler genom en process som liknar den hos CTL. Liksom CTL innehåller granulerna av NK-celler också granzymes och perforin. Efter vidhäftning till målceller släpper NK-cellerna granzymes och perforiner. Granzym och perforiner menas att mäta målcellsdödande på ett sätt som liknar CTLs (Figur 12.5). Det finns emellertid skillnader mellan NK-cell och CTL med avseende på målcellsdödande.
jag. NK-celler kräver inte APC att presentera antigener för dem (medan CTL kräver presentation av antigener av MHC-klass I-molekyler). Mekanismen för målcellantigenigenkänning genom NK-cell är ännu inte känd.
ii. NK-celler har inte antigenreceptorer på deras cellmembran (medan CTL har TCR, vilka binder till specifika antigener).
III. NK-celler utvecklar inte immunologiskt minne (medan aktiverade CTL utvecklar immunologiskt minne och producerar minnes-CTL).
2. NK-celler kan också döda antikroppsöverdragna målceller genom antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) -mekanism.
CD16-molekylerna på NK-celler verkar som receptorer för Fc-regionen av antikroppar. NK-cellen binder till antigen-antikroppskomplexet genom CD16-molekylen.
↓
Bindningen av Fc-regionen av antikropp med CD16 initierar aktiviteten hos NK-cellerna (fig 9.9).
↓
NK-celler utsöndrar sina lytiska substanser över målcellen. De lytiska ämnena som frigörs från NK-celler verkar på den antigenbärande cellen och förstör cellen. Eftersom NK-celler kan agera spontant mot vilket antigen som helst och de inte kräver föregående sensibilisering med antigener (och därmed namnet NK-celler) är det mer troligt att NK-celler är en av de viktiga aktörerna i de medfödda immunsvaren. NK-celler fungerar som ett främre försvar före utvecklingen av specifika B-celler och T-celler mot ett visst antigen.
Återkommande virusinfektioner uppträder hos personer med selektiv NK-cellbrist. Det verkar därför som att NK-celler spelar en viktig skyddande roll mot virusinfektioner. NK-celler kan också spela viktiga roller i försvar mot bakteriella och parasitära infektioner.
NK-cellerna attackerar cancerceller, transplanterade främmande celler och virusinfekterade celler. Men cellytmolekylerna på tumör- och virusinfekterade celler, som är igenkända av NK-celler, är ännu inte kända.
Aktiverade NK-celler producerar många cytokiner som IFNy och TNFa. Den IFNy som utsöndras av NK-celler kan öka CMI-svaren hos aktiverade makrofager. Mer över det IFNy som utsöndras av NK-celler kan hjälpa till att rikta TH- cellerna mot ett TH 1-svar.
Cellmedierad immunitet:
Antikroppar går inte in i en levande cell och attackerar intracellulära mikrober. Därför är humoralt immunsvar inte effektivt mot mikrober som lever i en värdcell. Detektering och eliminering av intracellulära mikrober medieras av cellmedierade immunförsvar (CMI).
CD8 + T C- celler utför erkännande och eliminering av intracellulära mikrober. Aktivering och funktion av CD8 + T-celler behöver dock hjälp från CD4 + T H- celler. Därför behöver ett effektivt CMI-svar både TH- och TC-celler.
DiGeorge syndrom:
DiGeorge syndrom är en medfödd immunbriststörning, där barnet är födt utan tymus. Följaktligen är de T-cellmedierade immunsvaren frånvarande. Barnet lider av upprepade attacker av intracellulära virus-, bakterie- och svampinfektioner. Men barnet kan hantera extracellulära bakterieinfektioner (eftersom de hanteras av antikroppar).
I DiGeorge syndrom barn kan även en försvagad virusvaccin orsaka en livshotande infektion. Denna störning betonar behovet av T-celler att verka mot intracellulära mikrober. CMI-svar känner igen och eliminerar cancerceller och celler i transplanterat organ.
TCR Genes Organisation och TCR Produktion:
T-cellreceptorer (TCR) är alltid närvarande som membranbundna receptorer och TCR-sekvenser utsöndras inte som fria molekyler av T-cellerna. (Under det att immunoglobulinet finns i två former, sigarna existerar som membranbundna former och det utsöndrade immunoglobulinet är inte bundna till B-cellytan.)
Det finns två former av TCR som uttrycks på ytan av T-celler, ap-TCR och γδ-TCR. AT-cellen har antingen aβ-TCR eller endast Y8-TCR. A, p, y och δ polypeptidkedjorna i TCR: erna kodas av fyra TCR-flergenfamiljer. Multigenenfamiljen för a, p, y och 5, den genomiska omplaceringen av TCR-DNA och produktionen av TCR-polypeptider liknar i allmänhet immunoglobulingenorganisationen och immunglobulinproduktionen.
jag. Kombinjelinje-DNA-omarrangemanget av TCR-gener liknar DNA-omlagringen av immunoglobulingener.
ii. Konserverade heptamer- och nonomer-igenkänningssignalsekvenser (RSSs) innehållande antingen 12 bp (en-sväng) eller 23 bp (två-sväng) distanssekvenser flankerar varje V-, D- och J-segment i TCR-germinjen DNA.
III. TCR-a-kedjan (som den immunoglobulinlätta kedjan) kodas av V-, J- och C-gensegment. P-kedjan av TCR kodas av V-, D-, J- och C-gensegment.
iv. Gen-rearrangementerna av TCR följer en-sväng- / två-svängförbindningsregeln sedd i immunoglobulin-genreparationerna.
v. T-cellerna uttrycker också rekombinationsaktiverande gener RAG-1 och RAG-2. RAG-1 / RAG-2-rekombinas-enzymet känner igen heptamer- och nonamer-igenkänningssignalerna och katalyserar VJ och VDJ-föreningar under TCR-genomläggning med liknande deletions- eller inversionsmekanismer som uppträder under immunoglobulin-genomläggningen.
TCR-a-kedjepolypeptiden har en Va (variabel) region och en Ca (konstant) region. På samma sätt har TCRP-kedjan Vp och Cp-regioner. A- och p-kedjorna är förbundna med disulfidbindningar.
TCR a-kedjemultigenfamilj och TCR-a-kedjepeptidproduktion:
Mus TCR a-kedjegenenfamiljen i kromosom 14 består av 100Va, 50Ja gensegment och ett enda Ca-segment. (En unik egenskap hos TCR en kedjegenenfamilj är att genen TCR 5-genfamiljsegment är belägna mellan Va och Ja-gensegmenten av TCR-a-kedjegenfamiljen).
Vilket som helst av Va-gensegmentet förenar sig med något av Ja-gensegmentet (VJ-anslutning). De mellanliggande segmenten avlägsnas sedan.
↓
Den omlagrade V a J a C a transkriberas av RNA-polymerasenzym för att producera ett primärt RNA-transkript.
↓
RNA-behandlingsenzymerna avlägsnar intronerna i det primära RNA-transkriptet och det resulterande TCR-a-kedjemRNA utgår från kärnan till cytoplasman.
↓
MRNAet translateras av ribosomen i TCR-a-kedjepolypeptid.
↓
Ledarsekvenserna leder peptidkedjan till den grova endoplasmatiska retikulum (RER). Därefter klyvs aminosyrorna i ledarsekvenserna och den slutliga TCR-en-kedjepolypeptiden bildas.
TCR β-kedjegen-genfamilj och TCR-p-kedjepeptidproduktion:
Mus TCR P-kedjegengengenfamiljen i kromosom 7 har 20 till 30 Vp- gensegment och två nästan identiska upprepningar av D-, J- och C-segment. (Varje repetition består av ett Dp- segment, 6 eller 7 Jp- segment och ett Cp- gensegment.
TCR-p-kedjegenomlagringen liknar immunoglobulinkombinationen med tung kedja. Första Dp- och Jp- anslutningen uppträder (DJ-anslutning) (Fig 12.10).
Därefter förenar D βJ β med en VP för att bilda en VPDDJ-enhet (VDJ-anslutning).
↓
V β D β J βC β- enheten transkriberas av enzymet RNA-polymeras och ett primärt RNA-transkript genereras. RNA-behandlingsenzymer avlägsnar intronerna i det primära RNA-transkriptet och det resulterande TCRP-kedjemRNA lämnar kärnan och går in i cytoplasman.
↓
Ribosomer binder till mRNA och översätter den till TCRP-polypeptidkedjan.
↓
Ledarsekvenserna leder TCRP-kedjepolypeptiden till RER. Därefter klyvs ledarsekvenserna och den slutliga TCRP-kedjan polypeptiden alstras.
↓
TCR a- och p-kedjorna flyttar till Golgi-apparaten och därefter till sekretarblåsor. Membranet av sekretärvesikel säkringar med T-cellmembranet, och följaktligen uttrycks TCR: erna på den yttre aspekten av T-cellen. TCRa och p-kedjor uttrycks som en disulfidbunden heterodimer på T-cellmembranet.
Generering av TCR-mångfald:
Flera mekanismer (som finns i genereringen av immunoglobulinmångfald) verkar också för att generera ett stort antal TCR för att känna igen olika antigener.
jag. Kombinatorisk anslutning av VJ (i a-kedja) och VDJ (i β-kedjan) genererar stort antal slumpmässiga genkombinationer.
ii. Junctional flexibilitet.
III. P-nukleotidtillägg.
iv. N-nukleotidtillägg.
v. Kombinerande förening av a- och β-kedjor eller y- och δ-kedjor.
Somatisk mutation av immunoglobulingener är en av de mekanismer som tillför mångfald till generation av immunglobuliner. Men somatisk mutation förekommer ej i de omarrangerade TCR-generna. Vilken DNA-omläggning som inträffat under T-cellmognad i thymus kvarstår efteråt. (Om den somatiska mutationen av TCRs förekommer i mogna T-celler kan auto-reaktiva T-celler genereras i periferin, vilket kan leda till autoimmun attack på värdens självantigener).
