Huvudsakliga histokompatibilitetskomplex och antigener som presenterar celler (med figurer)

Större histokompatibilitetskomplex och antigener som presenterar celler!

Antigenpresenterande celler (APC):

Celler som behandlar och presenterar främmande antigener i en form som kan igenkännas av T-celler kallas antigen-presenterande celler.

Praktiskt taget vilken cell som helst kan fungera som APC. Därför ska alla celler kallas APC. Men konventionellt kallas celler (makrofager, monocyter, B-celler och dendritiska celler) som uppvisar främmande antigener i association med MHC-klass II-molekyler till T-hjälpar (CD4 ⁺ ) -celler, antigenpresenterande celler, eftersom de fångar ett brett spektrum av substanser och presentera dem för att hjälpa T-celler.

Celler som presenterar främmande antigen tillsammans med MHC klass I-molekyler till cytotoxiska T (CD8 ⁺ ) -celler kallas målceller. De virusinfekterade cellerna är viktiga målceller. Förändrade självceller såsom cancerceller och transplanterade celler i ett transplantat kallas också målceller.

De viktiga antigen-presenterande cellerna är:

jag. Monocyter och makrofager

ii. Dendritiska celler

III. B-celler

Makrofager är brett fördelade i kroppen och har fagocytisk kapacitet. Så de spelar en primär roll i presentation av antigener av många mikrober som kommer in i kroppen. Dessutom har makrofager Fc-receptorer, genom vilka de kan absorbera antikroppbelagda antigener och senare presentera dessa antigener för T-celler.

Beroende på platsen i kroppen har dendritiska celler olika namn. I hudens epidermis kallas de Langerhans celler och i lymfoida organ kallas de interdigiterande cellerna. De härrör från benmärg och har formen av en spindel på grund av förlängningarna av cytoplasmatiska processer, som kallas dendriter.

Men de uttrycker rikliga klass II MHC-molekyler på deras yta och presenterar antigener för att hjälpa T-celler. De kan migrera genom blod eller lymf. (Till exempel, inom några minuter efter applicering av en kemikalie på huden, bär Langerhans-celler de kemiska antigenerna till de regionala lymfkörtlarna, presenterar antigenet till hjälpar-T-celler och initierar immunsvaret.)

B-celler saknar signifikant fagocytisk aktivitet. Ändå fångar de antigen genom deras ytaimmunoglobulin och internaliserar antigenet i cellen. Det internaliserade antigenet presenteras senare för hjälp-T-cellen.

Huvudsakliga histokompatibilitetskomplexproteiner:

På 1930-talet konstaterades att acceptans eller avstötning av ett vävnadstransplantat från ett djur (givare) till ett annat djur (mottagare) beror på en viss grupp av antigener i båda djuren. Om antigengruppen är likadan mellan donator- och mottagande djur accepterades ympet; annars avvisades transplantatet.

Namnet histokompatibilitetsantigenet myntade för dessa antigener involverade i transplantataccept eller avstötning. (Histokompatibilitet = förmågan att acceptera vävnadstransplantationer från en individ av en annan individ.) Senare visades en speciell region av kromosom spela en övervägande roll vid graftaccept eller graftavstötning. Denna region av kromosom kallades stor histokompatibilitet (MHO-komplex.

Immunsystemet är under kontroll av gener. Många av de gener som reglerar immunfunktioner finns i en kromosomal region som är känd som huvudhistokompatibilitetskomplex (MHC). Av alla gener som är involverade i histokompatibilitet spelar MHC-generna viktiga roller och därigenom namnet heter det stora histokompatibilitetskomplexet.

MHC hittades ursprungligen av sin roll vid transplantation. Nu inser man att MHC också spelar många andra viktiga roller i immunreaktioner som antigenpresentation till lymfocyter och interaktion mellan lymfoida celler.

Det finns två klasser av MHC-gener som kallas MHC-klass 1-gener och MHC-klass II-gener och proteinmolekylerna som kodas av dessa gener kallas MHC-klass I-proteiner respektive MHC-klass II-proteiner. Varje MHC-protein binder en antigenpeptid.

Alla kärnbildade celler (utom spermaceller) och blodplättar i humana uttryckliga MHC-klass I-molekyler på deras yta. Men klass II MHC-molekyler uttrycks huvudsakligen på ytan av monocyter, makrofager, B-celler och dendritiska celler (tabell 11.1). MHC-klass II-molekylerna kallas också som la antigener (immunresponsantigener).

Strukturerna av MHC klass I och klass II proteiner ges i Figur 11.1. Klass I och Klass II molekyler uttrycks som membranbundna ytproteiner, i vilka deras polymorfa egenskaper är orienterade mot cellens utsida. Varje MHC-protein är sammansatt av två icke-kovalent bundna polypeptidkedjor.

Struktur av MHC Klass I Protein:

MHC Klass I-molekylen består av:

jag. En 44.000-dalton-a-kedja (ett glykoprotein) kodat av klass I-genen i kromosom 6 och

ii. Ett 12.000 dalton P2 mikroglobulin kodat av en gen i kromosom 15.

Karboxylterminalen i a-kedjan är förankrad i cellets cytoplasmiska membran. Den extracellulära delen av en kedja är invecklad i tre distinkta domäner som kallas a ₁, a ₂ och a ₃ .

Den extracellulära delen av al-domänen är associerad med en mindre polypeptid som kallas a ₁ mikroglobulin. Föreningen av P2 mikroglobulin med al-domänen är kritisk för stabilisering av klass I-molekylen och för att underlätta dess transport till cellytan.

Antigenpeptidbindningsspåret i klass I-molekylen (dvs stället, där antigenpeptiden binder till klass I-molekylen) bildas av klyftan mellan a1 och a2-domänerna. A3-domänen binder till CDS-molekylen på CD8 ⁺ T-cellen under antigenpresentation.

p2 mikroglobulin:

p ₂ mikroglobulin är en icke-glykosylerad peptid. Det är bunden till al-domänen i klass I en kedja utanför plasmamembranet. p ₂ mikroglobulin förankras inte till cellmembranet. Även om p2 mikroglobulin är associerat med MHC klass I-antigenkomplexet bildar det inte den del av antigenbindningsstället för klass I-molekylen. Ändå är β ₂ nödvändigt för bearbetning och expression av klass I-molekylen. Om en cell medfödd saknar P2-mikroglobulin uttrycks inte klass I-molekylerna av den cellen.

Struktur av MHC Klass II Protein:

MHC klass II molekyler är dimerer bildade av en en kedja (31.000-dalton) och en p-kedja (27.000-dalton). Karboxylterminalerna hos båda kedjorna förankras till cellmembranet. A-kedjan har två domäner (ai och a2) och p-kedjan har två domäner (p1 och p2). Antigenpeptidbindningsspåret bildas av ai och pi domäner. CD4-molekylen på CD4 ⁺ T-cellen kontaktar p2-domänen.

Extracellulära och intracellulära mikroorganismer:

Efter att ha kommit in i värden om mikroorganismerna lever utanför värdcellen kallas de extracellulära mikroorganismer. Mikroorganismerna, som lever i värdcellen, kallas intracellulära mikroorganismer. Mekanismerna genom vilka de extracellulära mikroberna och intracellulära mikrober känns igen av immunsystemet är olika.

Följaktligen är effektormekanismerna genom vilka de extracellulära mikroberna och intracellulära mikroberna dödas också olika. I allmänhet känns de intracellulära mikroberna igen av klass I-vägen och dödas av cellmedierad immun (CMI) -mekanism. De extracellulära mikroberna erkänns genom klass II-vägen och dödas av den humorala mekanismen.

Erkännande av utländska antigener av T-lymfocyter:

För effektiva immunsvar mot främmande antigener måste T-cellerna aktiveras mot de främmande antigenerna. T-cellaktivering är central för effektormekanismerna som är involverade i eliminering av främmande antigener.

Innan lanseringen av immunförsvaret svarar, måste T-cellerna veta att det främmande antigenet har kommit in i värden. T-celler känner inte igen antigenen direkt av sig själva. (Medan B-cellerna direkt känner igen och binder antigenerna i kroppsvätskorna genom ytimmunoglobulinerna på B-cellmembran.) T-celler kräver andra celler som kallas antigen-presenterande celler (APC) för att presentera antigenerna för dem. (t. ex. Polisman fångar en tjuv och tar honom till polisinspektören för ytterligare åtgärder mot tjuven.) Det finns två sätt på vilka APC: erna presenterar antigenerna för T-celler, som kallas klass I-vägen och klass II-vägen. Efter igenkänning av antigenet genom APC aktiveras T-cellen och fäster immunrespons mot antigenet.

Antigenbearbetning och antigenpresentation av APC till T-lymfocyter:

Det förvärvade immunsystemet känner främst till proteinantigener på främmande ämnen. APC: erna klyver de främmande proteinantigenerna i små peptider och presenterar sedan dessa korta peptidantigener till T-cellerna. Processen att klyva de främmande proteinerna i peptider av APCs kallas antigenbehandling och processen att göra dessa antigenpeptider tillgängliga för igenkänning av T-celler kallas antigenpresentation.

Det finns två sätt att bearbeta och presentera antigener av APC: n som kallas klass I-vägen och klass II-vägen.

Klass I (Cytosolic) Vägen:

Viruset lever inuti värdcellen (och därmed kallad intracellulär mikrobe) och använder värdcellsmaskinen för framställning av virala proteiner. De virala proteinerna som syntetiseras inuti värdcellen presenteras på ytan av den infekterade värdcellen genom en väg kallad klass I-vägen (figurerna 11.2 och 11.3).

Proteasom och LMP:

Proteinnivåer inom en eukaryot cell regleras genom proteinsyntes och proteinnedbrytning. Proteiner i en cell försämras till korta peptider genom ett cytosolskt proteas-komplex som kallas proteasom (Figur 11.3). Proteasom är en stor cylindrisk partikel bestående av fyra ringar av proteinunderenheter med en central kanal på 10-50A. ett litet protein som heter ubiquitin är fäst vid proteinet som försämras av proteasom. Nedbrytning av ubiquitinkonjugerat protein antas förekomma inom proteasoms centrala charm.

Fig 11.2:

Schematiskt diagram över klass I-väg för antigenbehandling och antigenpresentation. Virusgenomet i kärnan hos den virusinfekterade värdcellen transkriberas och transleras till virala peptider. Den virala peptiden komplexeras med värd-cell-MHC-klass I-molekylen för att bilda MHC-klass I-viralt peptidkomplex. Komplexet uttrycks på ytan av det virusinfekterade cellmembranet och presenteras för CD8 + T-celler. T-cellreceptorn av CD8 ⁺ T-tak binder till MHC-klass II-viruspeptidkomplexet och bindningen leder till aktiveringen av CD8 ⁺ T-cellen mot viruspeptiden

LMP2, LMP7 (båda kodade av gener i MHC-komplexet) och LMP 10 (kodad av gen inte i MHC-komplexet) är små proteiner. LMP2, LMP7 och LMPIO proteiner tillsätts till proteasom. Tillsats av LMP2, LMP7 och LMPIO till proteasom modifierar proteasoms proteolytiska aktivitet, så att peptider som kan binda företrädesvis till MHC klass I-molekyler alstras av proteasom.

Ökade nivåer av IFNy inducerar LMP2-, LMP7- och LMPIO-produktion.

Transporter associerad med antigenbehandling (TAP):

Transporter associerad med antigenbehandling är ett membran-spännande protein av RER. TAP består av två proteinkedjor betecknade TAP1 och TAP2, som spänner över RER-membranet (Fig 11.3). TAP hör till familjen av ATP-bindande kassettproteiner, vilka medierar ATP-beroende transport av aminosyror, peptider, sockerarter och joner. TAP har mer affinitet mot peptider med 8 till 13 aminosyror, vilket är den optimala peptidlängden som är lämplig för bindning till MHC klass I-molekylen.

TAP verkar transportera peptider med hydrofoba eller basala karboxylterminala aminosyror, vilka är de föredragna förankringsresterna för MHC-klass I-molekyler. Därför framgår det att TAP-transportpeptider som är lämpliga för bindning med MHC-klass I-molekyler.

TAP1- och TAP2-gener ligger inom klass II-regionen av MHC-komplex intill LMP2- och LMP7-generna.

Virus infekterar nästan alla mänskliga nukleerade celltyper. Alla kärnbildade celler i humana uttryckliga MHC-klass I-molekyler på deras cellmembran. Därför är vilken som helst kärnbildad cell i människa kapabel att presentera de virala antigenerna (om cellen är infekterad av virus) på deras cellmembran vilket leder till igenkänningen av den virusinfekterade cellen av CD8 ⁺ T-celler. Följaktligen kan viruset inte gömma sig bort från immunattackan och man övervinner den virala infektionen.

Fig. 11.3A och B: (A) Schematiskt diagram över sammansättning av IVIHC klass I polypeptidkedjor och viral peptid och uttrycket av MHC klass I-viralt peptidkomplex på ytmembranet av antigenpresenterande cell.

Virusgenomet i den virusinfekterade värdcellen transkriberas och transleras till viral polypeptid. Proteasomet degraderar den virala polypeptiden i korta virala peptider. TAP transporterar de korta virala peptiderna i den grova endoplasmatiska retikulum (RER). Inom RER binds viruspeptiden till MHC-klass I-molekylen för att bilda MHC-klass I-viralt peptidkomplex. Komplexet lämnar RER och når Golgi. Från Golgi går komplexet ut som en exocytisk vesikel.

Membranen hos den exocytiska vesikelen smälter med cellmembranet av virusinfekterad värdcell, vilket resulterar i uttrycket av komplexet till den yttre aspekten av cellen, där den kan igenkännas av CD8 ⁺ T-cellen och (8) Schematiskt diagram av montering av MHC klass I-viralt peptidkomplex inom RER.

Inom RER associerar calnexin sig med MHC-klassen la-kedjan. Pg mikroglobulin associerar med klass la kedjan och calnexin frisätts från a-kedjan. Calreticulin och tapasin associerar med klass la och Pg-kedjor. Den virala peptiden som kommer in i RER binds till MHC klass I-molekylen. Därefter dissocieras kalreticulin och tapasin från klass I-molekylen

Varje cell har en stor potential att presentera ett antal antigena peptider härledda från vilket virus som helst som har infekterat cellen. Detta ökar chansen att den infekterade cellen är igenkänd och dödad av olika cytotoxiska T-celler med olika antigen-specificitet.

Klass II (Endocytisk) Vägen:

Till skillnad från virus är de flesta bakterier extracellulära (dvs. bakterierna lever och multiplicerar utanför värdcellen). Makrofager är de viktigaste fagocytiska cellerna. Makrofager bryter bakterierna i den yttre miljön genom en process som kallas endocytos (fagocytos och pinocytos). Endosomen som innehåller bakterierna smälter med lysosomen. Lysosomer innehåller mer än 40 syraberoende hydrolaser innefattande proteaser, nukleaser, glykosidaser, lipaser, fosfataser och fosfatidaser. De lysosomala enzymerna klibbar bakterieproteinerna i ett antal korta peptidfragment. Det korta bakteriella antigenpeptidfragmentet komplexeras till MHC-klass II-molekylen och presenteras för T-cellreceptorn av CD4 + T-cellen (Fig 11.4).

Fig. 11.4: Schematiskt diagram över klass II-vägen för antigenbehandling och antigenpresentation.

Bakterier i den extracellulära miljön smälts av makrofag. Fagosom membransäkringar med lysosomala membraner och enzymerna i lysosomerna klyver bakterierna i korta peptidfragment. MHC-klass II-molekylen binder med bakteriell peptid för att bilda MHC-klass II-bakteriell peptidkomplex.

Komplexet uttrycks på ytan av makrofagen och presenteras för CD4 ⁺ T-cell. TCR av CD4 ⁺ T-cellen binder till MHC-klass II-bakteriellt peptidkomplex på ytan av makrofagen. Följaktligen aktiveras CD4 ⁺ T-cellen mot bakteriepeptiden i MHC-klass II-bakteriepeptidkomplexet

Sekventiella steg för bindning av klass II-molekyl med bakteriell antigenpeptid:

MHC-klass II-molekylen består av två polypeptidkedjor som kallas en kedja- och P-kedja (fig 11.1). Liksom MHC klass I-molekyl syntetiseras MHC-klass II-molekylen också på polysomer längs det grova endoplasmatiska retikumet (RER). Klass n-molekylen är avsedd att binda peptider härledda från cellens extracellulära miljö.

Därför bör klass II-molekylen inte binda till endogena peptider (såsom virala peptider), vilka också går in i RER. Bindning av endogen peptid till klass II-molekylen förhindras av en polypeptidkedja som kallas "invariant kedja". Den invarianta kedjan associerar med det antigenbindande spåret i MHC-klass II-molekylen och förhindrar bindning av endogen peptid till klass II-molekylen. Den invarianta kedjan verkar också spela viktiga roller vid vikningen av a- och P-polypeptidkedjor i klass II-molekylen och deras utgång från RER till Golgi-komplexet (fig 11.5).

↓

Klass Il-invariant kedje komplex transporteras från RER till Golgi komplex och från Golgi komplex till tidigt endosom. Komplexet rör sig från tidigt endosom till sen endosom. De proteolytiska enzymerna i endosomerna försämrar invariantkedjan. Men ett kort peptidfragment som kallas CLIP (klass Il-associerad invariantkedjepeptid) förblir i det peptidbindande spåret av klass II-molekylen.

↓

Från slutet av endosomen når komplexet lysosomen, som innehåller bakteriella antigenpeptider. Inom lysosomen avlägsnas CLIP-fragmentet och bakterieantigenpeptiden binds till peptidspåret i klass II-molekylen. Avlägsnandet av CLIP och laddning av antigenpeptid i klass II-molekylen katalyseras av ett annat protein som kallas HLA-DM-protein (kodat av HLA-DM-genen).

↓

Sedan flyter lysosomen innehållande klass Il-antigenpeptidkomplexet till cellmembranet. Lysosommembranet smälter med cellmembranet, vilket resulterar i visning av klass Il-antigenpeptidkomplex mot cellens yttre aspekt.

↓

MHC-klass Il-antigenpeptidkomplexet på cellytan presenteras för hjälpen (CD4 ⁺ ) T-cellen.

Fig 11.5:

Schematiskt diagram över sekventiella steg för bindning av MHC klass II-molekyl med bakteriell antigenpeptid. MHC klass II-molekylen a och β är syntetiserad inom RER. Det antigenbindande spåret av klass II-molekyl upptas av en polypeptidkedja som kallas "invariant kedja".

Klass II-molekylen tillsammans med den invarianta kedjan transporteras till Golgi-komplexet och sedan till tidigt endosom. I den sena endosomen försämras Invariant-kedjan, men en liten peptid som kallas CLIP förblir i peptidbindningsspåret. Inom lysosomen avlägsnas CLIP-fragmentet och bakterieantigenpeptiden laddas till det antigenbindande spåret för att bilda MHC-klass II-bakteriepeptidkomplexet. Lysosomalmembranet säkrar med makrofagmembranet och uttrycker MHC klass II-bakteriepeptidkomplexet till den yttre aspekten av makrofagen, där den kan igenkännas av CD4 ⁺ T-cell

Klass II-vägen kallas också den "exogena vägen" för antigenbehandling eftersom den huvudsakligen verkar på proteiner som fångas från utsidan av APC.

Inom cellen reser sig klass I och klass II molekyler i olika vägar och komplexa till de antigena peptiderna i olika fack. Denna typ av indelning hjälper klasserna I och II molekyler att förvärva antigenpeptider härrörande från två olika källor (dvs. intracellulära och extracellulära källor). Klass I-molekyler binder till peptider (såsom virala peptider) syntetiserade inom värdcellen och bindningen sker i RER (tabell 11.2). Å andra sidan binder inte klass II-molekylerna till peptider syntetiserade inom värdcellen. Klass II-molekylerna binder till peptider härledda från den extracellulära miljön och bindningen sker inom lysosomer innehållande de extracellulära peptiderna.

Man bör notera att i klass II-vägen syntetiseras de främmande antigenpeptiderna inte i värdcellerna. (I motsats härtill syntetiseras de främmande antigenpeptiderna i värdcellerna i klass I-vägen).

Vid behov av behovet förstärks antigenprocessen och antigenpresentationen av en cell. Exempelvis inducerar IFNy uttrycket av både klass I och klass II-molekyler på värdceller, vilket resulterar i ökad antigenpresentation till T-celler.

Däremot kan vissa mikrober reglera (dvs minska) uttrycket av MHC-molekylerna. På grund av nedreglering av MHC-molekyluttryck minskar antalet antigenpeptiduttryck också. Följaktligen minskar chanserna för uttryck av mikrobiella antigener också och mikroben flyr från att bli dödad. (Till exempel. Herpes simplexvirus producerar några proteiner som blockerar klass I-vägen i en infektion av herpes simplexvirus).

Skillnader i immunförsvar som induceras av dödade / peptidvacciner och levande virala vacciner:

Dödade / peptidvacciner engulferas av makrofager och behandlas genom klass II-vägen (eftersom de dödade / peptidvaccinerna engulferas från utanför makrofagerna och de multiplicerar inte inom makrofagerna). Detta resulterar i presentationen av de dödade / peptidvaccinantigenema genom makrofager genom klass II-vägen till CD4 ⁺ T-lymfocyter. Det dödade / peptidvaccinet binder också till ytimmunoglobuliner på B-celler och aktiverar B-cellerna.

De aktiverade B-cellerna får hjälp från de aktiverade CD4 ⁺ T-cellerna och utsöndrar antikroppar mot det dödade / peptidvaccinantigenet. Antikroppar spelar därför en viktig roll i skydd mot mikrober, mot vilka de dödade / peptidvaccinerna ges. De dödade / peptidvaccinerna infekterar inte någon cell och multiplicerar i värdcellen. Därför presenteras de dödade / peptidvaccinantigenerna inte tillsammans med MHC-klass I-molekyler och CD8 ⁺ T-cellreaktioner induceras inte mot dem.

Levande virusvacciner infekterar värdceller och multiplicerar inuti värdcellerna. Följaktligen presenteras de virala antigenerna i association med MHC klass I-molekyler för cytotoxiska T-lymfocyter. Detta resulterar i utveckling av cytotoxiska immunsvar mot de virala antigenerna. Ändå induceras antikroppar mot levande virala vacciner. (Vissa av de levande virusen i vaccinet dör eller dödas av immunmekanismen. De dödade virusen smälts av makrofager och presenteras i samband med MHC-klass II-molekyler till hjälpar-T-cellerna.

Följaktligen induceras hjälpar-T-cellsvar mot viruset. Vissa av de levande eller döda virusen av vaccinet kan direkt binda till y-immunglobulin av B-celler och inducera ett antikroppssvar. Antikroppar bildas sålunda efter levande viralvaccination.) Men antikroppar går inte in i levande celler och attackerar intracellulära virus. Följaktligen är cytotoxiska T-cellreaktioner de huvudsakliga skyddande svaren som induceras av levande virala vacciner. Ännu kan antikroppar attackera viruset:

en. i intervallet mellan tiden för inmatning av virus i värden och dess inträde i värdcellen, och

b. i tidsintervallet mellan frisättningen av virus från en infekterad cell och dess efterföljande inträde i en annan cell.

T-lymfocytaktivering:

Hjälper eller cytotoxiska T-lymfocyter aktiveras vid bindning av deras T-cellreceptorer (TCR) till MHC-molekyl-antigenpeptidkomplexen på APC: s ytor.

Den antigena peptiden komplexbunden till MHC-molekylen har två distinkta interaktionsställen:

jag. Antigenplatsen som interagerar med TCR kallas en epitop.

ii. Den andra interaktionsplatsen som interagerar med MHC-molekylen kallas agretopen. TCR på T-cell är ett komplex av 8 transmembrana proteiner. Bland dessa binder a och p-kedjorna till antigenpeptiden i MHC-antigenpeptidkomplexet. De övriga 6 proteinkedjorna i TCR kallas CDS-komplex.

Aktivering av T-cell behöver två bindningar mellan TCR av T-cell och MHC-molekyl-antigenpeptidkomplex på APC.

Helper T-cellaktivering:

Helper-T-cellaktivering kräver följande två bindningar:

jag. A- och p-kedjorna av TCR hos hjälpar-T-cellen binder till antigenpeptiden i MHC-klass Il-antigenpeptidkomplexet.

ii. CD4-molekylen på hjälpar-T-cellen binder till p2-domänen i MHC-klass II-molekylen.

Vid dessa två bindningar omvandlar CDCR-komplexet antigenigenkänningen till transmembransignaler. Signalerna aktiverar hjälpen T-cellen.

Cytotoxisk T-cellaktivering:

Cytotoxisk T-cellaktivering kräver följande två bindningar:

jag. A- och p-kedjorna av TCR av cytotoxisk T-cell binder till antigenpeptiden i MHC-klass I-antigenpeptidkomplexet på APC.

ii. CD8-molekylen av cytotoxisk T-cell binder till a- _3- domänen i MHC-klass I-molekylen.

Vid dessa två bindningar sänder CDS-komplexet av cytotoxisk T-celler signaler till den cytotoxiska T-cellen, vilket leder till aktiveringen av cytotoxisk T-cell.

MHC-begränsning av T-celler:

Vi måste förstå betydelsen av "MHC-begränsning av T-celler". "Klass I MHC-begränsad T-cell" betyder att T-cellen känner igen antigen endast när antigenet presenteras tillsammans med MHC-klass I-molekylen. Därför är CD8 ⁺ T-celler klass I-begränsade T-celler.

"Klass II MHC-begränsad T-cell" betyder att T-cellen endast känner igen antigenet tillsammans med MHC-klass II-molekylen. Så CD4 ⁺ T-celler är klass II-begränsade T-celler.

Klass I-eller Klass II-restriktionen är en viktig faktor vid bestämning av typen av immunsvar inducerat av ett visst antigen. Virala antigener är komplexa till klass I-molekyler och presenteras för CD8 ⁺ T-celler som dödar virusinfekterade värdceller. Många bakterieantigener komplexeras med klass II-molekyler och känns igen av CD4 ⁺ T-hjälparceller som leder till antikroppssvar.

Human leukocytantigen HLa / komplex:

På 1950-talet upptäcktes det att personer som hade flera blodtransfusioner och kvinnor, som hade varit gravid flera gånger, hade några antikroppar i sitt serum som reagerade med leukocyter hos andra människor. Leukocytmembran-glykoproteinerna, som reagerade med dessa antikroppar, benämnd humana leukocytantigener (HLA).

Nu används termen HLA som en synonym för humana huvudhistokompatibla komplexa (MHC) proteiner.

Gen i HLA-komplexet kodar MHC-proteinerna. HLA-komplexet är hos människa på den korta armen av kromosom 6, cirka 15 centimorganer (rekombinant kartavstånd) från centromeren. HLA-komplexet sträcker sig över ungefär 4000 kb och mer än 100 gener ligger inom HLA-regionen.

I mus är MHC-generna närvarande på kromosom 17 och det kallas H-2-komplex.

Den humana HLA-genkomplexregionen beskrivs att ha två regioner, klass I-regionen och klass II-regionen (Figur 11.6).

Klass I gener:

HLA-klass I-genregionen är vid den telomeriska änden av HLA-komplexet. Det finns många gener i klass I-regionen.

jag. Det finns tre klass I-gener som är kända som HLA-A, HLA-B och HLA-C och proteinerna som kodas av dem (HLA-A, HLA-B respektive HLA-C proteiner) kallas MHC klass I histokompatibilitetsproteiner .

ii. Gener för cytokinerna, tumörnekrosfaktor a (TNFa) och tumörnekrosfaktor P (TNPP) ligger nära HLA-B-stället.

III. En annan gen som heter HLA-G-gen ligger också inom klass I-regionen.

Klass II gener:

HLA klass II genregionen har också många gener.

jag. Det finns tre klass II-gener, kända som HLA-DP, HLA-DQ och HLA-DR och proteinerna som kodas av dem (HLA-DP, HLA-DQ respektive HLA-DR proteiner) kallas MHC klass II proteiner .

ii. Gen för "transportör av antigen peptid-1" (TAP-1).

III. Gen för "transportör av antigen peptid-2" (TAP-2).

iv. Gen för "protein med låg molekylvikt 2" (LMP2).

v. Gene för "protein med låg molekylvikt 7 '(LMP7).

vi. HLA-DM gen locus ligger också inom klass II-regionen.

vii. Bortsett från dessa gener finns det andra gener vars funktioner är okända.

I en individ har HLA-komplexet i en kromosom tre klass I-loci (HLA-A, HLA-B och HLA-C) och tre klass II-loci (HLA-DP, HLA-DQ och HLA-DR). En individ har ett par kromosomer, en från fadern och en från mamman. Därför har varje individ sex klass I-loci (två HLA-A, två HLA-B och två HLA-C-loci) och sex klass II-loci (två HLA-DP, två HLA-DR och två HLA-DQ-loci).

Polymorfism är termen applicerad på ett gen-locus som bär två eller flera alleler av olika medlemmar av populationen (I motsats därtill bär monomorphic gen-locus samma allel i alla medlemmar av befolkningen.) Det finns många alternativa versioner av varje MHC-gen som ger proteiner med något olika sekvenser (dvs det finns flera olika alleler av varje gen).

Antalet erkända alleler av varje lokus (enligt HLA Informatics Group of Anthony Nolan Benmarg Trust) är:

HLA-A-124 alleler

HLA-B-258 alleler

HLA-DR-265 alleler

HLA-DQ-58 alleler

HLA-DP-99 alleler

Mångfald av denna typ kallas allel polymorfism. HLA-gener är i övrigt det mest polymorfa genetiska systemet som är känt. Nästan all polymorfism bland HLA-alleler innefattar aminosyrasekvenser belägna i och runt antigenpeptidbindande spår av MHC-proteiner.

I en individ uttrycks alla HLA-generna kodominant. Därför finns sex proteiner i klass I (två HLA-A, två HLA-B och två HLA-C-proteiner) och sex klass II-proteiner (två HLA-DP, två HLA-DQ och två HLA-DR-proteiner) på ytan av cellen.

När båda kromosomerna i en enskild kod samma HLA-protein sägs vara individen homozygot med avseende på den speciella HLA-genen (t.ex. kromosomerna kod HLA-A6). Om generna i två kromosomer i en enskilt kod olika HLA-proteiner sägs det vara heterozygot med avseende på den specifika HLA-genen (t.ex. en kromosomkoder HLA-6 och andra kromosomkoder HLA-8).

TAP-1 och TAP-2-gener kodar för proteiner som är involverade i endogena vägar för antigenbehandling.

Icke klassiska MHC gener:

Proteinerna som kodas av de icke klassiska generna är strukturellt lika med klass I eller klass II-proteiner, men har olika roller i immunitet (t ex HLA-G-protein kontrollerar immunsvar vid fostermodernets gränssnitt).

HLA-genkomplexet har sålunda många nära sammanlänkade gener, varav de flesta är involverade i antigenbehandling och presentation. Dock har få andra gener (som gener för tumörnekrosfaktor a och β-komplementfaktorer C2, C4, B och F) i denna region andra funktioner. Betydelsen av deras association med MHC-gener är inte känd.

Antigenens tredje vägspresentation:

Vanligtvis kan proteiner / glykoproteiner inducera förvärvade immunsvar. Protein / glykoproteinantigenema presenteras genom MHC klass I eller MHC klass II vägar till T-cellerna som leder till aktiveringen av T-celler. Nyliga data indikerar emellertid den eventuella förekomsten av en tredje väg av antigenpresentation.

Den tredje vägen föreslås presentera antigena lipider och glykolipider av mykobakterier. CD1-familjemolekyler i APCs antas presentera mykolsyra av Mycobacterium tuberculosis och lipoarabinomannan av Mycobacterium leprae. Men den exakta mekanismen och stegen involverade i den tredje antigenpresentationsvägen är inte känd.

Klinisk relevans

MHC och sjukdomsförening :

Många familje- och befolkningsstudier har visat en koppling mellan vissa MHC-molekyler och vissa sjukdomar. Tabell 11.3 listar några av de viktigaste föreningarna mellan MHC och sjukdomar. Som framgår av tabellen uppträder många autoimmuna sjukdomar oftare bland personer som bär särskilda MHC-molekyler. Till exempel i den amerikanska kaukasiska befolkningen har en person som har HLA-B27-molekylen 80 gånger ökad risk för att utveckla en sjukdom som kallas ankyloserande spondylit jämfört med en person som inte har HLA-B27-molekyl.

Betydelsen av HLA och sjukdomsförening är inte känd. Huruvida den specifika HLA-molekylen är ansvarig för sjukdomsutvecklingen eller den specifika HLA-molekylen är bara en markör för en annan gen (som kan vara primärt ansvarig för sjukdomen) är inte känd.

MHC- och sjukdomsföreningen anges som "relativ risk". Det är ett udda förhållande som återspeglar den relativa frekvensen av varje sjukdom hos individer med en viss HLA-markör jämfört med sjukdomsfrekvensen hos individer som inte bär den markören.

Förekomsten av en sjukdom hos patienter med en given HLA-typ jämförs med förekomsten av sjukdomen hos patienter utan denna HLA-typ och uttrycks som relativ risk. Relativ risk beräknas genom att HLA-allelens frekvens i patientpopulationen divideras med frekvensen av HLA-allelen i den givna allmänna populationen.

Relativ risk = (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) i sjukdomspopulation / (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) i kontrollpopulationen

Tabell 11.3: HLA och autoimmun sjukdomsförening i kaukasoid:

En relativ risk på 1 innebär att HLA-allelen uttrycks med samma frekvens i patientpopulationen samt kontrollpopulationen och därför ger HLA-allelen ingen ökad risk för sjukdomen. Men ett högre relativ riskvärde innebär att risken för associering av sjukdomen med denna HLA allel är mer; och följaktligen har en person med denna HLA allel större chans att utveckla sjukdomen. (Till exempel är den relativa risken för sjukdomen kronisk aktiv hepatit och HLA DR3 14. Det betyder att en individ med HLA DR3 har 14 gånger större risk att utveckla kronisk aktiv hepahtis än de som saknar HLA DR3 i samma population.)

Kliniska tillämpningar av HLA-typing:

1. HLA-typ av donatorn och mottagaren är ett viktigt förfarande före transplantation av ett organ. HLA-typing hjälper till vid identifiering av en givare som har HLA-antigener som liknar mottagarens HLA-antigener.

2. Det kliniska värdet av HLA-typing för diagnos är begränsat till HLA B27 och ankyloserande spondylit. Även här borde man komma ihåg möjligheterna till 10 procent falskt positiva och falsk-negativa satser.

3. HLA-studier kan vara av värde vid genetisk rådgivning och tidigt erkännande av vissa sjukdomar hos familjer (t.ex. idiopatisk hemokromatos eller medfödd adrenal hyperplasi på grund av steroid 21-hydroxylasbrist).

4. På grund av den höga graden av polymorfism hos HLA-gener och deras produkter är HLA-typing ett kraftfullt verktyg för paternal typing och andra medicinsk applikationer. (Blodgruppsantigener, HLA, serumproteiner, röda cellens enzymer och DNA-polymorfier hos en individ är unika och kan användas för att bestämma föräldraskapet. Det är vanligtvis möjligt att utesluta en falsk anklagad person, men dessa test kan inte bevisa att en viss mannen är fadern till det aktuella barnet).

5. Antropologiska studier: Eftersom vissa röda blodkroppar och HLA-antigener är begränsade till specifika geografiska områden, är analys av frekvenserna hos dessa antigener av intresse för att studera ursprung och migration av människor i olika raser. Antigener som HLA-B8 och HLA-Al är vanliga hos kaukasier av europeiskt ursprung, men frånvarande i orientalerna.