B-lymfocyter: aktivering, minne, hämning och andra detaljer (med diagram)

B-lymfocyter:

B-lymfocyt härledde sitt namn från sin mognadsplats, Fabric of Fabricious, i fåglarna.

B-lymfocyter produceras från de hematopoetiska stamcellerna i benmärgen hos vuxna. De mogna B-lymfocyterna som släpps ut i cirkulation från benmärgen befinner sig i viloplats eller oskuldsstatus. Vila B-lymfocyter utsöndrar inte antikroppar. Istället uttrycker vilande B-celler ytanimmunglobulin (sig) på deras membran.

B-cellutveckling:

Det uppskattas att 5 x B celler / dag produceras i benmärgen. Emellertid frigörs endast 10 procent av dessa B-celler i cirkulationen. De återstående 90 procent B-cellerna producerade varje dag dö i benmärgen. Under deras utveckling i benmärgen dödas enorma antal B-celler som utvecklas genom en process som kallas negativt urval av B-celler. De utvecklande B-cellerna som kan reagera med självantigener dödas i benmärgen.

Humoral immunsvar:

Det finns två armar av förvärvad immunitet som kallas humoral immunitet och cellmedierad immunitet. B-celler är involverade i den humorala immuniteten. Vid antigenbindning aktiveras B-cellen. Den aktiverade B-cellen delar upprepade gånger för att producera plasmaceller och minne B-celler. Plasmaceller utsöndrar antikroppar och antikroppar är de viktiga molekylerna av det humörala immunsvaret.

Fig. 8.1: B-cellaktivering.

En vilande B-cell aktiveras genom bindningen av dess ytimmunoglobulin s (slg) med antigen. Aktiverad B-cell delar upprepade gånger. Några av dottercellerna blir effektor (plasma) celler och andra blir B-celler från minnet. Plasmacellen utsöndrar antikroppar.

Plasmacellen har kort livslängd och dör om några dagar. Minne B-cellerna är i viloläge och de förblir i värden i många månader till år. När minnet B-cellen råkar komma i kontakt med liknande antigen (vilket inducerade framställning av minnes-B-celler från en aktiverad B-cell), aktiveras minnet B-cellen. Den aktiverade B-cellen delar upp många gånger för att producera effektor (plasma) celler och B-celler i minnet

B-lymfocytaktivering:

De mogna B-lymfocyterna som frigörs från benmärg är i viloläge och de utsöndrar inte antikroppar. Den vilande B-cellen, som inte kommer i kontakt med antigenet, dör inom några dagar. Medan en vilande B-cell, som binder till antigenet genom B-cellytan, immunoglobulin (sig) aktiveras. Den aktiverade B-cellen delar upp och producerar plasmaceller och minne B-celler.

Aktivering av B-cell kräver två signaler och cytokiner från _TH- cell:

jag. Den första signalen tillhandahålls genom bindning av antigen till ytimmunoglobulins [sIgs; även kallad membranimmunoglobulin (mig)] på B-cellytan.

ii. Cell-till-cell-kontakt mellan B-cell och _TH- cell ger den andra signalen som krävs för B-cellaktivering.

Bindning av antigen till ytanimmunoglobulinet s ger den första signalen och initierar B-cellaktivering. Antigenet binds till sIgs på B-celler och tvärbindar sIgs.

↓

Sig-antigenkomplexet internaliseras i B-cellen genom endocytos (refererad till som receptormedierad eller immunoglobulinmedierad endocytos).

Fig. 8.2: T Helpercell- och B-cellaktivering.

Sigmarna på en vilande B-cell binder till antigenet och antigenet internaliseras. De lysosomala enzymerna klyver antigenet i små peptider och komplexa dem till MHC klass II-antigenet. MHC-klass II-antlgenpeptidkomplexet uttrycks på ytan av B-cellen.

Följande bindningar inträffar mellan molekylerna på B-cell och T-cell:

1. T-cellreceptorn (TCR) hos hjälpar-T-cellen binds till MHC-klass II-antigenpeptidkomplexet på B-cellen.

2. Bindningen mellan CD40L-molekyler (på T-cell) med CD40 (på B-cell) ger den andra signalen för B-cellaktivering.

3. CD28-molekylen (på T-cellen) interagerar med B7 (på B-cell) och ger den nödvändiga stimulerande signalen till B-cellen. Vidare binder cytokinerna som utsöndras av T-cellen B-cellcytokinreceptorer på B-celler och hjälper till vid B-cellaktivering

Det internaliserade antigenet behandlas till antigenpeptider genom den endocytiska vägen. Bioscellens lysosomala enzymer klyver antigenet i korta antigenpeptider.

↓

Den korta antigenpeptiden komplexeras till MHC-klass II-molekylen. MHC-klass Il-antigenpeptidkomplexet transporteras till B-cellytan och uttrycks på ytan av B-cellen.

↓

MHC-klass II-antigenpeptidkomplexet på B-cell presenteras för _TH- cellen. Det tar i allmänhet ca 30-60 minuter för B-cellen att bearbeta och presentera antigenet mot _TH- cellen. (Antigenbindning till sIgs på B-cell inducerar också B-cellen att uttrycka ett stort antal klass II-molekyler och B7-molekyler på B-cellytan. Induktion av MHC-klass II-molekyluttryck hjälper till att bättre presentera MHC-klass Il-antigenpeptidkomplex till T _H- cell.)

↓

T-cellreceptorn (TCR) hos _TH- cellen binder till MHC-klass Il-antigenkomplexet på B-celler och bildar ett TB-konjugat.

↓

Den andra signalen för B-cellaktivering tillhandahålls genom direktkontakten mellan vissa molekyler på _TH- cell och B-cell. Samspelet mellan CD40-molekyler på B-celler och CD40L (CD40-ligand) på _TH- cellen levererar den andra signalen som behövs för B-cellaktivering. Generellt verkar antigenbindande till ytanimmunglobulin och CD40L-stimulering synergistiskt för att utlösa B-cellaktivering.

↓

B7-molekyler (på B-cell) interagerar också med CD28-molekyler (på _TH- cell). Denna cell-till-cell-interaktion åstadkommer en stimulerande signal som krävs av _TH- cellen för T-cellaktivering. Den aktiverade _TH- cellen utsöndrar i sin tur många cytokiner, såsom IL-2, IL-4, IL-5 och andra.

↓

Den aktiverade B-cellen uttrycker ytreceptorer för olika cytokiner, såsom IL-2, IL-4, IL-5 och andra. De cytokiner som utsöndras av _TH- celler binder till sina respektive receptorer på B-celler och hjälper till vid ytterligare proliferation och differentiering av B-celler.

↓

Den aktiverade B-cellen delar upp många gånger. Några av dottercellerna blir plasmaceller och andra blir B-celler från minnet.

Bortsett från sIgs, spelar vissa andra molekyler på B-cellytan också viktiga roller vid aktivering av B-celler. De är Ig-a / Ig-P-kedjor, B-cel-ko-receptorkomplex och CD22-molekyler på B-cellytan.

B-cellreceptor och B-cellaktivering:

Varje sig på B-cell är associerad med två signaltransducerande Ig-a / Igb heterodimerpolypeptider för att bilda B-cellreceptor (BCR). Ig-a- och Ig-P-polypeptidkedjorna har långa cytoplasmatiska svansar. De cytoplasmatiska svansarna hos både Ig-a och Ig-p-kedjor innehåller 18-restmotivet betecknat det immunreceptor-tyrosinbaserade aktiveringsmotivet (ITAM).

Antigenbindningen och tvärbindningen av sig ger den initiala stimulansen för B-cellaktivering. Stimuleringen som produceras genom tvärbindningen av sIgs transduceras in i B-cellen genom cytoplasmatiska svansarna av Ig-a / Ig-P. B-cellaktiveringssignalen medieras av proteintyrosinkinaser (PTKs). Signaltransduktionsprocesserna leder till genereringen av aktiva transkriptionsfaktorer. Transkriptionsfaktorerna stimulerar transkriptionen av specifika gener i kärnan hos B-celler.

Fig. 8.3: B-cellreceptor.

(A) Ytimmunoglobulinet (sIg) och två signaltransducerande Ig-a / Ig-P-polypeptidkedjor bildar B-cellreceptorn på B-cellmembranet. Ig-a / Ig-p-kedjorna har långa cytoplasmatiska svansar. De cytoplasmatiska svansarna innehåller 18-restmotivet som kallas det immunreceptor-tyrosinbaserade aktiveringsmotivet (ITAM). (B) Initiering av B-cellaktivering. Antigenet binder och tvärbindar de intilliggande sidorna på B-cellen. Antigenbindningen med sIgs ger initialsignalen för B-cellaktivering. Vid tvärbindning av sigarna interagerar ITAM med många medlemmar av Src-familjen tyrosinkinaser (Fyn, BIk och Lck) och aktiverar kinaserna

B-cell-Coreceptorkomplex och B-cellaktivering:

B-cell-coreceptorkomplexet består av tre proteinkedjor betecknade CD19, CR2 (CD21) och CD81 (TAPA-1) (Fig 8.4). CD19 har en lång cytoplasmisk svans och tre extracellulära Ig-veckade domäner. CR2 (komplementreceptor 2) verkar som en receptor för C3d, en nedbrytningsprodukt bildad under komplementaktivering. CD81 är en membransparmerande polypeptidkedja.

Fig. 8.4: B-cell-coreceptor.

Tre B-cellmembranpolypeptidkedjor utgör tillsammans B-cell-coreceptorn. GDI 9 har en lång cytoplasmatisk svans och tre extracellulära Ig-veckade domäner. CR2 (komplementreceptor) har en kort cytoplasmatisk svans. Extracellulär del av CR2 verkar som en receptor för komplementfragment C3d. CD81 är en membrantäckande polypeptidkedja

Antikroppar bildade mot ett antigen binder till det specifika antigenet.

↓

Bindningen av antikropp med antigen aktiverar den klassiska komplementvägen och leder till deponeringen av C3d på antigenet.

↓

När antigenet i antigen-antikroppskomplexet binder till cellerna i en B-cell binds den intilliggande CR2-molekylen (på B-cellen) till C3d på antigenet (CR2 fungerar som en receptor för C3d). Sålunda överföres sIgs och B-cell-med-receptor till varandra genom antigen-antikroppskomplexet (figur 8.5).

↓

Tvärbindningen av sIgs med med-receptor möjliggör att CD19-kedjan (av B-cell-sam-receptorn) kan interagera med Ig-a / Ig-P-kedjor av B-cellreceptor. Samreceptorkomplexet tjänar till att amplifiera de aktiverande signaler som sänds genom BCR.

CD22 och negativ signal för B-cellaktivering:

B-cellerna uttrycker också en molekyl som heter CD22 på sin yta. CD22 är konstitutivt associerad med B-cellreceptorerna i vilande B-celler. CD22 levererar en negativ signal som gör B-cellerna svåra att aktivera.

Fig. 8.5: B-cellreceptor och medreceptor under B-cellaktivering .

Antigenet binder och tvärbindar sig. ITAM: erna av Ig-a / Ig-P interagerar med medlemmar i Src-familjen av tyrosinkinaser och aktiverar kinaserna. CR2-kedjan av B-celle-samreceptorkomplexet fungerar som en receptor för C3d och binder till C3d på ytan av antigen. Bindning av CR2 med C3d leder till fosforylering av CD19. Src-familjen av tyrosinkinas Lyn binder till fosforylerad CD19. Samreceptorkomplexet förstärker de aktiverande signaler som sänds genom B-cellreceptorn

Plasmaceller och antikroppar:

När B-cellen är aktiverad delar upp den aktiverade B-cellen upprepade gånger. Några av de uppdelade cellerna blir plasmaceller medan andra blir B-celler från minnet. Plasmaceller utsöndrar antikroppar. Plasmaceller är sfäriska eller elliptiska. Cytoplasman är riklig och den kan ha en granulär karaktär. Kärnan är liten i förhållande till cellens storlek. Kärnan är excentriskt placerad och innehåller täta massor av kromatin, som ofta arrangeras på ett hjulmässigt sätt. Plasmaceller replikerar inte.

De lever bara några dagar och senare dör de av en process som kallas programmerad celldöd. En plasmacell kan utsöndra tusentals antikroppsmolekyler per minut. De initiala antikropparna som utsöndras av plasmaceller som svar på antigen hör alltid till IgM-klassen. Vanligtvis faller de humorala svaren efter nedsättning av antigenisk utmaning eftersom antikroppsproducerande plasmaceller inte lever länge.

Antikroppen utsöndrad av plasmacellen är en "Y" -formad fyrkedjig polypeptidmolekyl. Fab-regionen av antikropp binder till dess specifika antigen. Antikroppen från en plasmacell binder endast till antigenet som ansvarar för dess produktion (genom att aktivera en B-cell och följaktligen leda till utvecklingen av plasmacellen). Antikroppen är specifik för ett visst antigen, eftersom antikroppen inte binder till andra antigener.

Även antikroppen sägs vara en bi-funktionell molekyl. Den primära funktionen av antikroppen är att binda till dess specifika antigen genom sina Fab-regioner. Bindning av antikropp mot antigenet leder till funktionen av antikroppens Fc-region (och funktionerna medierade av Fc-regionen sägs vara sekundära funktioner).

Minne B Lymfocyter:

Vid aktivering av B-cell delas den aktiverade B-cellen för att producera två grupper av celler som kallas plasmaceller och minnes-B-celler. B-cellerna från minnet utsöndrar inte antikroppar omedelbart. De förblir i viloläge i många månader till år. Faktum är, hos en vuxen, lymfkörtlarna packade med minne B-celler. Minnet B-celler i lymfkörtlarna väntar på kontakten med deras specifika antigener.

Vid sin kontakt med det specifika antigenet aktiveras minnet B-cellen. Det aktiverade minnet B-cellen delar upp och producerar plasmaceller och minne B-celler (figur 8.1). Plasmacellerna producerar antikroppar för omedelbar avlägsnande av antigen, medan minnet B-celler migrerar till lymfkörtlar och väntar på framtida kontakt med antigen.

Naiva B-celler uttrycker endast sIgM och sIgD på deras cellyta. Men minne B-celler uttrycker sIgM / sIgG / sIgA / sIgE / sIgD på deras membran (tabell 8.1).

Inhibering av B-cellaktivering:

När smittämnet är avlägsnat finns det ingen ytterligare nödvändighet för värden att producera antikroppar.

jag. Plasmaceller dör kort eftersom de bara har en livslängd på bara några dagar. När plasmacellerna dör, stoppas vidare produktion av antikroppar.

ii. Det verkar som om det finns en negativ feedbackmekanism som reglerar antikroppsproduktion. Generering av nya plasmaceller interfereras genom inhibering av ny B-cellaktivering. Inhiberingen av B-cellaktivering medieras förmodligen genom bindningen av antigen-antikropp (speciellt IgG-typ) -komplex till B-cellen.

Tabell 8.1: Jämförelse av vilande B-cell och minne B-cell:

Fc-regionen av antikropp kombinerar med Fc-receptor på B-cellytan medan antigenet (i ett antigen-antikroppskomplex) kombinerar sig med sig (Fig 8.6).

↓

Den samtidiga bindningen av antigen-antikroppskomplexet till Fc-receptorn och y-immunoglobulinet på B-cellen kan störa signaleringsmekanismen inuti B-cellen. Sådan inblandning kan resultera i undertryckande av B-cellaktivering.

↓

Följaktligen uppstår inte nya plasmaceller produktion och antikroppsekretion.

III. Antikroppsmolekylerna är proteiner och de försämras under en tidsperiod. När antikropparna i cirkulationen nedbryts minskar nivån av antikroppar som induceras mot ett antigen.

Fig. 8.6: Inhibering av B-cellaktivering.

B-cellaktivering inhiberas antagligen av bindningen av antigen-antikroppskomplexet till sig och Fc-receptorn närvarande på B-cellmembranet. Det antikroppsbundna antigenet binder till slg och antikroppens Fc-region binder till Fc-receptorn. Dessa bindningar störa signaleringsmekanismerna inuti B-cellen

Heavy-Chain Class Switch:

Alltid är IgM den första antikroppsklassen som produceras av en plasmacell under primära immunsvar mot antigen. Men när B-cellklonen prolifererar, uppträder dotterceller som kan producera andra klasser av immunoglobuliner (såsom IgG eller IgA eller IgE eller IgD). Detta fenomen kallas klassbyte eller isotypväxling. Klassväxlingen sker genom omarrangemang av gener som kodar den konstanta regionen av immunoglobulin.

Men det finns ingen förändring i genen som kodar för variabel region. Således kommer vilken klass av immunoglobulin från en särskild B-cellklon att ha samma antigenspecificitet, dvs de kommer att kombinera med samma antigen. Valet av omkopplare till en ny immunoglobulinklass (IgG / IgA / IgE / IgD) påverkas av många faktorer, såsom vävnaden där B-cellaktivering och proliferation uppträder, liksom effekten av vissa cytokiner på B-celler.

jag. Mikromiljön i Peyerens tarmar gynnar övergången till IgA-klassen.

ii. IFNγ främjar klassbyte till IgG1.

III. IL-4 främjar klassbyte till IgE.

Primär och sekundär immunreaktion:

Immunresponserna som induceras vid tidpunkten för första inträngning av antigen i värden kallas primära immunresponser. Immunsvaren som induceras under den andra och efterföljande ingången av liknande antigener i värden kallas sekundära immunsvar.

Primärt immunsvar:

Det primära immunsvaret mot ett antigen beskrivs i fyra faser.

1. Lag (latent) fas:

Lagfas är intervallet mellan antitiderna för antigenet till tiden för detektion av antikroppar mot antigenet i blod. I människa är lagfasen ungefär en vecka. Under lagfasen behandlas antigenet och presenteras för T-cellerna; B-cellerna aktiveras och plasmacellerna börjar utsöndra antikroppar.

2. Exponentiell fas:

Exponentiell fas är den period under vilken antikroppsnivåerna snabbt ökar. Denna period återspeglar den stora mängden antikroppar som utsöndras av enorma antal plasmaceller.

3. Steady-state (platå) fas:

Under platåfasen förblir antikroppsnivån vid en konstant nivå under en lång tidsperiod. Utsöndringen av antikroppar och nedbrytning av antikroppar uppträder ungefär lika mycket; och således kvarstår antikroppsnivån vid ett stadigt tillstånd.

4. Nedgångsfas:

Under minskande fas minskar nivån av antikroppar långsamt. Efter avlägsnande av antigen produceras inte nya plasmaceller; de redan bildade plasmacellerna dör snabbt inom några dagar efter deras produktion; och följaktligen utsöndras inte nya antikroppar. Nedbrytningen av de redan utsöndrade antikroppsmolekylerna leder till en minskning av antikroppsnivån.

Lagfasen varierar mellan olika antigener och perioden beror på många faktorer. Beroende på antigenets persistens kan primärresponsperioden förloras under olika perioder, från några dagar till flera veckor.

Sekundärt immunsvar:

I motsats till det primära immunsvaret uppnås toppkoncentrationen av antikroppar inom 2-5 dagar under sekundärt immunsvar (tabell 8.2). Detta beror på det större antalet, hastigheten och intensiteten av minnes B-cellaktivitet under det sekundära immunsvaret. Minnet B-celler svarar på antigenet snabbare än naiva B-celler. Antalet naiva B-celler som är tillgängliga för ett primärt immunsvar mot ett antigen är få.

Efter ett primärt immunsvar är antalet minnes B-celler som är tillgängliga för att svara på antigenet många. Antalet B-celler som är aktiverade under ett sekundärt svar är mer än antalet B-celler som aktiveras under det primära svaret. Följaktligen är antikroppsnivån under sekundärt svar 100-1000 gånger högre än det i primära svaret.

Den första klassen antikropp som produceras mot ett antigen under ett primärt svar (av plasmacellerna härledda från aktiverade naiva B-celler) är alltid IgM. Därefter produceras andra klasser / klasser av antikroppar mot antigenet. De flesta av plasmacellerna under sekundärt immunsvar utsöndrar IgG-, IgA- eller IgE-antikroppar. Ändå utsöndrar få plasmaceller också IgM-antikroppar under sekundärt immunsvar.

Sekvensen av händelser från antigeninmatning i värden till tiden för maximal antikroppssekretion i en primär (till exempel vid första gången av antigen) behöver immunreaktion mer tid (ca 5 till 10 dagar) i jämförelse med den tid som krävs för sekundärt svar.

Anledningen till denna längre period för att uppnå maximal antikroppskoncentration under ett primärt svar beror på den tid som behövs för följande händelser:

en. Antigenspecifika T-celler och B-celler är få vid tidpunkten för första inträde av antigen i värden. Den initiala bindningen av antigen med specifika T-celler och B-celler kan ta mer tid.

b. Antigenet måste behandlas och presenteras för antigenspecifika _TH- celler.

c. De aktiverade _TH- cellerna bör multiplicera och kontakta antigenspecifika B-celler.

d. Därefter ska de aktiverade B-cellerna proliferera och producera plasmaceller för att utsöndra antikroppar.

B-cellaktivering av T-oberoende antigen:

Generellt är antigenkontakt med ytimmunoglobulin av B-cell ensam otillräcklig för att aktivera B-cellen. Bortsett från antigenkontakt kräver B-cellen också lite hjälp från den närliggande antigen-specifika hjälpen (CD4 ⁺ ) T-cellen. Sådana antigener, som kräver T-cellhjälp för aktivering av B-cellerna, kallas T-beroende antigener

Det finns emellertid några antigener, som kan aktivera B-cellerna utan hjälp från hjälp-T-celler. Sådana antigener kallas T-oberoende antigener. Det finns två typer av T-oberoende antigener (TI-1 och TI-2 antigener).

TI-1-antigener vid höga koncentrationer inducerar aktivering av antigenspecifika såväl som antigen-nonspecifika B-celler. Eftersom många B-celler aktiveras kallas dessa antigener för polyklonala B-cellaktivatorer (t.ex. lipopolysackarid av gramnegativa bakteriecellväggar).

Dessa antigener stimulerar även makrofager för att producera IL-1 och TNFa, vilket ökar immunsvaret. Å andra sidan har TI-2 antigener inte polyklonal aktivitet eller aktiverar de makrofager (t ex polysackarider av bakteriella cellväggar).