2 olika vägar för aktivering av komplement
Många av komplementkomponenterna i cirkulation är funktionellt inaktiva. Aktivering av en komplementkomponent leder till aktiveringen av en andra komplementkomponent.
Den aktiverade andra komponenten verkar på den tredje komplementkomponenten; aktiveringen av andra komplementkomponenter fortsätter på detta sekventiella sätt. Således aktiveras komplementsystemet genom ett sekventiellt kaskadliknande sätt (t ex ordna 9 stenar sida vid sida och tryck på den första stenen. Den första stenen faller över den andra stenen och skjuter den andra stenen att falla. Den andra stenen faller på den tredje sten som i sin tur faller på den 4: e stenen och så vidare tills den sista 9: e stenen faller.) (Fig 10.1).
Figurerna 10.1 A till C: Ett exempel för att beskriva det kaskadlika sättet att komplementaktivera.
(A) Nio stenar är ordnade sida vid sida. (B) Den första stenen drivs och den faller och skjuter den andra stenen. (C) Fall av den första stenen resulterar i slutändan på den sista nionde hösten
Aktivering av komplement sker genom två olika vägar:
jag. Komplementaktiveringsvägen upptäcktes först kallas den klassiska vägen för komplementaktivering.
ii. Komplementaktiveringsvägen som upptäckts senare kallas alternativ väg för komplementaktivering. Mekanismerna för initiering av aktivering av dessa två vägar är olika. Ändå leder båda vägarna till klyvningen av komplementkomponenten 3 (C3). C3 är vanligt för båda vägarna och de händelser som uppstår efter klyvningen av C3 är lika i båda vägarna.
1. Klassisk vägen för komplementaktivering:
Bindning av antikropp mot antigen i cirkulation eller antigen på målcell (såsom mikrobe) initierar aktiveringen av klassisk komplementväg (Fig 10.2). Bindning av antikroppar mot antigener exponerar Clq-bindningsställena på Fc-regionen hos antikroppsmolekyler. Komplementkomponenten Cl är tillverkad av 3 proteiner betecknade Clq, Clr och Clqr2S2. Clq-delen (av Cl) binder till Clq-bindningsställena på antigenbundna antikroppar.
↓
Bindning av C1q till antikropp inducerar en konformationsändring i C1r. Konformationsförändringen gör C1r till ett aktivt enzym, betecknat Clr.
Cirklarna Cls. De klyvda Cl-grupperna blir ett aktivt enzym utformat C1s.
↓
Cls splittrar i sin tur två komplementskomponenter, C4 och C2.
jag. C4 klyvs i C4a och C4b-fragment. C4b-fragmentet fäster vid den mikrobiella cellytan.
ii. C2-komponenten bifogas C4b. C2-komponenten bunden till C4b klyvs i C2a och C2b-fragment med C1s. C2b-fragmentet diffunderar bort och lämnar ett C4b2a-komplex på den mikrobiella cellytan.
↓
C4b2a-komplexet verkar på C3 och klyver C3 i C3a- och C3b-fragment. (Eftersom komplexet C4b2a klyver C3, kallas C4b2a-komplexet även C3-konveras.)
↓
C3b-fragment binder till C4b2a-aridformer ett C4b2a3b-komplex. (Vissa C3b-fragment binder målcellens yta och verkar som opsonin för målcellens fagocytos.
↓
C4b2a3b-komplexet klipper C5 i C5a och C5b. (Eftersom C4b2a3b spaltar C5 kallas C4b2a3b-komplexet klassiskt C5-omvandlingsvägar.) C5b-fragmentet binder till ytan av mikroben.
↓
C6 binder till C5b och bildar ett C5b6-komplex.
↓
C7 binder till C5b6 och bildar ett C5b67-komplex. Den hydrofoba regionen av C5b67-komplexet binds till fosfolipider i det mikrobiella cellmembranet och C5b67-komplexet införs i det mikrobiella cellmembranet.
↓
C8 binder till C5b67 och bildar ett C5b678-komplex. C5b678-komplexet skapar en liten pore (10-A diameter) i det mikrobiella cellmembranet.
↓
Många molekyler (10-17 molekyler) av C9 binder till en C5b678 för att bilda C5b6789 (n) -komplex. C5b6789 (n) -komplexet kallas också som membranattackkomplex (MAC). MAC-komplexet ökar porstorleken till 70-100 A på det mikrobiella cellmembranet (Figur 10.3). Många MACs bildas under komplementaktiveringen och varje MAC kan stansa ett hål på cellmembranet (Figur 10.4). På grund av det höga osmotiska trycket inuti den mikrobiella cellen kommer vatten från utsidan in i mikroben. Följaktligen sväller den mikrobiella cellen och spricker (dvs mikrobe lyserna).
Fig. 10.3: Membranattackkomplex .
C5b6789 (n) -komplexet bildat genom komplementaktivering kallas också som membranattackkomplex (MAC). MAC är en cylinderliknande produkt och stansar ett hål i cellmembranet. Genom cylindern som hålvätskor och molekyler flyter in och ut ur cellen, vilket resulterar i cellens död
Således resulterar aktiveringen av klassisk komplementväg genom antigenbunden antikropp i lyseringen av den mikrobiella cellen som uttrycker antigenet. Eftersom den klassiska vägen initieras av antikropp, spelar den klassiska vägen en roll i förvärvade immunsvar. I avsaknad av specifika antikroppar mot en mikrobe (som kommer in i kroppen) kommer den klassiska komplementvägen inte att aktiveras (även om alla komplementkomponenter som krävs är närvarande i kroppen).
De andra komplementfragmenten (såsom C4a, C3a och C5a) som bildas under komplementaktiveringen har många viktiga funktioner och de beskrivs senare (tabell 10.2).
Alternativ vägen för komplement aktivering:
I motsats till den klassiska komplementvägen kräver den alternativa komplementvägen inte antikroppar mot antigener för initiering av komplementaktivering. Detta medför att den alternativa vägen aktiveras även under antigenets första inträde. Med andra ord aktiveras den alternativa vägen under ett medfött immunsvar. Den alternativa komplementvägen spelar en viktig defensiv roll mot mikrober så snart mikroberna går in i värden.
C3, faktor B, faktor D och properdin är de fyra serumproteinerna som är involverade i initieringen av alternativ komplementvägsaktivering (Figur 10.5, Tabell 10.3).
C3-molekylen har en instabil tioesterbindning. På grund av tioesterbindningens instabila natur hydrolyserar C3 i blod spontant C3a och C3b. Om en mikrobe råkar vara närvarande nära platsen för C3b-bildning, fäster C3b-fragmentet på den mikrobiella cellytan.
↓
Faktor B binder till C3b på ytan av mikroben.
↓
Faktor D verkar enzymatiskt på den C3b bundna faktorn B för att producera två fragment, fragment Ba och fragment Bb. Fragment Ba diffunderar bort och ett C3bBb-komplex bildas. C3bBb-komplexet har en halveringstid på endast 5 minuter. Men bindning av ett annat serumprotein kallat properdin förlänger halveringstiden för C3bBb till 30 minuter.
↓
C3bBb-komplexet klyver en annan C3-molekyl för att producera C3a- och C3b-fragment. (C3bBb-komplexet kallas alternativet C3-omvandlingsvägen.) Fragmentet C3b binder till C3bBb och bildar C3bBb3b-komplex.
↓
C3bBb3b-komplexet klyver C5 till C5a och C5b (och därmed kallas C3bBb3b som alternativ C5-omvandlingsväg). Efterföljande komplementaktiveringssteg liknar stegen i klassisk komplementaktiveringsväg.
C6 binder till C5b och former C5b6-komplex.
↓
C7 binder till C5b6 och former C5b67-komplex.
↓
C8 binder till C5b67 och bildar C5b678-komplex.
↓
Många molekyler av C9 binder till C5b678 och bildar C5b6789 (n) -komplex (membranattackkomplex). Membranattackkomplexen stansar hål i den mikrobiella cellväggen och leder till den mikrobiella lysen.
Förstärkning av komplementaktiveringssteg:
Komplementkomponenterna i blodet är i ett funktionellt inaktivt tillstånd. Några av komplementkomponenterna är proenzymer. När proenzymen klyvs i två fragment, förvärvar ett av fragmenten enzymatisk aktivitet.
Varje enzymmolekyl bildad vid varje steg av komplementaktivering verkar på många molekyler av den efterföljande komplementkomponenten, vilket resulterar i aktiveringen av många komplementskomponenter. Således ökar antalet komplementskomponenter som aktiveras vid varje steg många gånger så att ett enormt antal membranangreppskomplex och andra komplementfragment produceras (t.ex. en enda C3-konverterasmolekyl kan verka på 200 C3-molekyler och generera 200 C3b-fragment.) En sådan förstärkning av komplementaktiveringen vid olika steg hjälper värden att producera ett effektivt komplementförmedlat försvar.
Icke-immunologisk aktivering av Classic Complement Pathway:
Vanligtvis initieras den klassiska komplementvägsaktiveringen genom bindning av C1q till antikroppen som redan är bunden till antigenet (dvs initieringen av den klassiska vägen för komplementaktivering är immunbaserad). Den klassiska komplementvägsaktiveringen kan emellertid också initieras med icke-immunologiska medel.
jag. Vissa bakterier (som Esch.coli och vissa Salmonella-stammar) och virus (såsom Para-influensavirus och HIV) binder direkt till Clq och initierar komplementaktiveringen. Sådan icke-immunologisk aktivering av den klassiska vägen kan vara användbar för hosten a) att verka mot mikroberna som ett medfött immunsvar, och b) att agera mot mikroberna även innan antikropparna binder till mikroberna.
ii. Uratkristaller, bakteriella endotoxiner och heparin kan också initiera icke-immunologiskt aktivering av klassisk komplementväg.
2. Lektinvägen för komplementaktivering:
Nyligen har en tredje väg för komplementaktivering kallad "lectin-vägen för komplementaktivering" beskrivits. Lektiner är proteiner som binder till kolhydrater. Stegen i lektinvägen liknar den för klassisk väg, förutom att lektinvägen inte kräver antikropp för att initiera komplementaktiveringen.
Mannosbindande lektin (MBL) är ett akutfasprotein producerat under akuta inflammatoriska reaktioner. MBL har en struktur liknande den för C1q. Två andra molekyler som kallas MBL-associerade serinproteaser 1 och 2 (MASP-1 och MASP-2) är associerade med MBL-aktiveringen av komplement-systemet. MBL och MBL-associerade serinproteaser antas fungera som Clq, Clr och Cls av den klassiska komplementvägen.
MBL binds till kolhydratmolekyler på bakteriell cellyta.
↓
Därefter aktiveras MBL-associerade serinproteaser 1 och 2, vilket leder till klyvningen av C4 och C2.
↓
De efterföljande stegen liknar de för klassisk komplementaktivering.
Emellertid är många detaljer av lektinvägen ännu inte kända. Eftersom lectinvägen inte kräver specifika antikroppsmolekyler för aktivering, föreslås det att lektinvägen för komplementaktivering kan vara en av de viktiga medfödda försvarsmekanismerna. MBL känner igen ett brett spektrum av kliniskt signifikanta bakterier, virus, svampar och parasiter.
Mutationer inom MBL-genen är kända för att resultera i suboptima plasmanivåer av MBL eller MBL-brist. På grund av de överlappande åtgärderna hos många andra immunmekanismer orsakar låga nivåer av MBL normalt inte kliniska symptom hos immunokompetenta individer. Men MBL-brist är en signifikant riskfaktor för infektioner hos patienter med nedsatt immunförsvar (som cancerpatienter vid kemoterapi).
