Antikroppar: 7 Viktiga mekanismer som bidrar mot utvecklingen av antikroppar
Följande mekanismer bidrar till utvecklingen av antikroppar:
1. Multiple germ line V, D och J gensegment:
Mänsklig DNA-DNA innehåller 51VH, 27DH, 40V k, 5Jk, 30VA och 4JA gensegment. Dessa siffror härleddes från immunoglobulin-genstudien av en individ, David Perry.
Gensegmenten kan variera något i andra individer. Musen har ungefär 134V H, 13D H, 4 funktionella J K, 85V k, 4 funktionella Jk, 2VA och 3 funktionella JA gensegment.
2. Slumpmässig kombination av VJ- och V- (D) -J-gensegmenten:
Den enorma antikroppsdiversiteten skapas av slumpmässiga kombinationer av V-, J- och D-gensegment. Följande möjliga kombinationer av humana V-, D- och J-gensegment illustrerar antalet olika antikroppsmolekyler som ett humant immunsystem kan skapa.
51V H x 27D H x 6J H = 8262 möjlig rekombination s
40V k x 5J k = 200 möjlig rekombination s
30V λ x 4J λ = 120 möjlig rekombination s
Eventuella kombinationer av tunga kedjor och lätta kedjor = 8262 (200 + 120) = 2, 64 x 10 6
3. Junctional flexibilitet:
Såsom beskrivits tidigare uppnås V, D och J rekombination genom avlägsnande av vissa gensegment, följt av rekombination av återstående gensegment. Rekombination involverar både sammanfogning av RSS-skivor för att bilda en signalfog och sammankoppling av kodande sekvenser för att bilda en kodande fog. RSS: erna förenas exakt. Men sammankopplingen av kodande sekvenser är ofta oklar.
Flexibel sammanslutning i kodningssekvenserna alstrar flera produktiva kombinationer som kodar för alternativa aminosyror vid kodningsföreningen. Följaktligen genereras mångfald. Detta fenomen kallas föreningsflexibilitet.
Aminosyrasekvensvariationema som alstras genom föreningsflexibilitet i kodningsförbindelserna faller inom CDR3 (tredje komplementaritetsbestämande region). Eftersom CDR3-regionen är närvarande i antigenbindningsstället, förändras aminosyrasekvensförändringar som alstras genom föreningsflexibilitet ett viktigt fenomen vid alstring av antikroppsdiversitet.
4. P-region nukleotidtillägg (P-tillsats):
Under rekombinant DNA-rekombination klyvs DNA-strängen i DNA vid korsningen av ett variabelt gensegment och den bundna signalsekvensen.
↓
Nukleotiderna i slutet av den kodande sekvensen vänder tillbaka för att bilda en hårnålstruktur.
↓
Hårnålen rensas senare av ett endonukleas. Denna andra klyvning lämnar ibland en kort enkelsträng vid slutet av kodningssekvensen.
↓
Komplementära nukleotider sättes till denna sträng av reparationsenzymer för att alstra en palindromisk sekvens i kodningsföreningen (följaktligen kallad som P-nukleotider).
5. N-tillsats:
Variabla regionkodningsfogar i omarrangerade tunga kedjegener befanns ha vissa nukleotider som inte var närvarande i grodlinjens V-, D- och J-gensegment. Dessa nukleotider tillsattes under DJ- och V- (D) -J-föreningsprocesser med ett enzym som kallas terminal deoxinukleotidyltransferas (TdT). Upp till 15 N-nukleotider kan sättas till både D H Jh och V H D H J H. Vidare inträffar N-nukleotidtillägget i CDR3-regionen i den tunga kedjegenen.
6. Somatisk hypermutation:
Man trodde att när en omorganiserad variabel regiongen bildades var den omarrangerade enheten stabil och förblir oförändrad. Men senare fann man att enskilda nukleotider i VJ och VDJ-enheterna ersattes med andra nukleotider. Därför lägger förändringen av nukleotider efter omplacering av bakterielednings-DNA till antikroppsdiversiteten. Denna mekanism kallas somatisk hypermutation.
Somatisk hypermutation sker i en B-cell efter antigenutmaning. Inom en vecka efter immunisering med ett antigen uppträder somatisk hypermutation i B-cellerna som ligger i germinala centra av sekundära lymfoidorgan. På grund av förändring i nukleotidsekvensen (på grund av somatisk hypermutation) i VJ- och VDJ-regionerna, är antikropparna som produceras efter somatisk hypermutation något annorlunda än antikropparna som producerats tidigare av samma B-cell.
Mekanismen för somatisk hypermutation är inte känd. De flesta mutationerna är nukleotidsubstitutioner snarare än insertioner eller deletioner. Sådan variation (efter antigenutmaning) är sannolikt att producera antikroppar med större förmåga att binda antigen. B-celler som producerar sådana högaffinitetsantikroppar väljs företrädesvis för överlevnad.
Därför kallas denna process även som "affinitetsmognad". Även om den somatiska hypermutationen kan inträffa i hela VJ- och VDJ-regionerna, klarar förändringarna i CDR: erna. Den spontana mutationshastigheten i andra gener är ca 10-8 / bp / generation. Men den somatiska hypermutationen i VJ- och VDJ-genenheter i en B-cell sker vid en frekvens av ca 10 -3 / bp / generation.
7. Sammanslutning av tunga kedjor och lätta kedjor:
Såsom förklarats tidigare kan den variabla regionen med tunga kedjor generera omkring 8262 rekombinanta variabla tungkedjiga DNA-sekvenser. Den möjliga rekombinationen i Vk- och Vλ-DNA-sekvenser är 200 respektive 120. Endera Vk eller Vλ kan kedjan kombinera med den tunga kedjan för att producera en komplett immunoglobulinmolekyl. Därför är det potentiella antalet tungkedjeljuskedjeparet 2 644 240 (2, 6 x 10 6 ).
Andra mekanismer såsom föreningsflexibilitet, P-addition och N-addition tillägger också mångfalden av immunglobulingenerering. Det är emellertid mycket svårt att göra exakt beräkning av antalet antikroppsmolekyler som immunsystemet kan göra. Det beräknas att det mänskliga immunsystemet kan generera cirka 10 "olika antikroppsmolekyler.
