3 primära vägar genom vilka signalerna sänds till kärnan
De tre primära vägar genom vilka signalerna överförs till kärnan i människa är: 1.Ras-beroende signaleringsvägen, 2. Jak / stat-signalvägen och 3.NF-kB-signalvägen!
Signaltransduktion är de molekylära händelserna som sänder signaler till cellinteriöret och inducerar specifika cellulära svar.
Den extracellulära regionen i kedjan binder till den specifika cytokinen och den intracellulära regionen är involverad i signaltransduktion. Heterodimeren och heterodimercytokinreceptorerna monteras inte i ett komplett receptorkomplex, tills motsvarande cytokin binder till de extracellulära regionerna i cytokinreceptorkedjorna.
Bindning av cytokinet till de extracellulära regionerna av cytokinreceptor leder till sammansättningen av receptorkedjorna i ett komplett receptorkomplex och initierar de intercellulära händelserna som behövs för signaltransduktion.
Ett cytoplasmatiskt enzym med proteintyrosinkinas (PTK) -aktivitet är ej kovalent bunden till den cytoplasmatiska svansen hos de flesta av de hematopoetiska receptorkedjorna. Enzymet PTK fosforylerar tyrosinresterna i andra proteiner i cytoplasman (fosforylering vid tyrosin eller treonin eller serinrester är en vanlig mekanism för att reglera proteinfunktionen). PTKs aktivitet leder till signalöverföring till kärnan.
Cytokinet binds med den extracellulära delen av cytokinreceptorn.
↓
Cytokinreceptorkedjorna är sammansatta.
↓
När cytokinreceptorkedjorna sammanfogas samlas de PTK: er bundna med de intracellulära regionerna i receptorkedjorna.
↓
Clustering av PTK: erna tillåter PTK: erna att fosforylera och aktivera varandra. Clustering av PTKs resulterar också i fosforylering och aktivering av andra proteiner i cytoplasman.
↓
PTKs aktivitet leder till överföring av signaler till kärnan.
Det finns tre primära vägar genom vilka signalerna överförs till kärnan.
1. Ras-beroende vägen.
2. Jak-Stat-vägen.
3. Kärnfaktor kB (NF-kB) vägen.
1. Rasberoende signaleringsväg:
Rasberoende signaleringsväg utlöses av
jag. Ett antal cytokinreceptorer,
ii. Vissa vidhäftningsmolekyler och
III. Många andra ytreceptorer.
Vid bindning av en cytokin till cytokinreceptorerna kluster proteintyrosinkinaser (PTK) av cytoplasmatiska svansarna i receptorkedjorna och fosforylerar varandra
↓
De fosforylerade PTK: erna binder till proteiner som kallas Src-familjekinaser. (Src-familjekinaser innehåller specialiserade proteindomäner, benämnda SH2 som gör det möjligt för dem att binda andra proteiner innehållande fosforylerade tyrosinrester.)
↓
Denna interaktion leder till bindningen av andra cytoplasmatiska proteiner, så att ett multikomponent-signalkomplex bildas på den inre aspekten av cellmembranet. Detta komplex aktiverar proteinerna från Ras-familjen (Ras-familjeproteiner har inneboende guanosintrifosfatas (GTPase) aktivitet).
↓
Ras-familjen proteiner klyver GTP (guanosintrifosfat) till BNP (guinosindifosfat) och aktiverar Raf-kinaset.
↓
Rafkinaser aktiverar i sin tur Mek och MAPK (mitosassocierat proteinkinas).
↓
Den aktiverade MAPK träder in i kärnan och fosforylerar transkriptionella regulatoriska proteiner som kontrollerar specifika gener. MAPK-aktivering leder till ökad cellproliferation och genaktivering.
2. Jak / Stat Signalvägen:
Janus-kinasen (JaK) -familjen består av fyra enzymer (Jak 1, Jak 2, Jak 3 och Tyk 2). De är associerade med cytoklasmiska svansarna hos cytokinreceptorerna [Cytokinreceptorn för IL-2 består av a, p och y polypeptidkedjor. Jak-1-kinas associeras med a-kedjan och Jak-2-kinas associeras med p-kedjan av IL-2R (IL-2-receptorn)].
Cytokinbindning till cytokinreceptorn samlar de cytoplasmatiska svansarna av cytokinreceptorkedjor. De cytoplasmatiska svansförbundna Jak-proteinkinaser fosforylerar och aktiverar varandra.
↓
En familj av transkriptionsfaktorer som kallas stat (signaltransducers och aktivatorer av transkriptions) proteiner är de primära substraten för de aktiverade jakten.
↓
Jakkinaserna fosforylerar Stat-proteiner. De fosforylerade statproteinerna dimeriserar och translokeras i kärnan. De dimeriserade statproteinerna binder till specifika gener och främjar uttrycket av specifika gener.
(Det finns minst sju statproteiner (Stat 1 till Stat 7) och varje handling på separata gener. En klass av proteiner som kallas suppressorer av cytokin-signaler (SOCS) kan binda till Jak-kinaser och hämma Jak-kinaser).
3. NF-kB Signalvägen:
NF-kB-proteinfamiljen har fem relaterade transkriptionsfaktorer, som styr ett antal cellulära aktiviteter som svar på cytokin och andra stimuli.
NF-kB proteiner är associerade med hämmande proteiner benämnda I-kB proteiner och är närvarande i cytoplasman i en inaktiv form. (Exempel: Bindning av cytokin-tumörnekrosfaktorn a (TNFa) till TNF-receptorer på cellytan leder till trimerisationen av TNF-receptorerna.
↓
En mängd olika adaptrinsproteiner (såsom TRAD, TRAF och RIP) associerar med TNF-receptors cytoplasmatiska svans och bildar ett komplex.
↓
Detta komplex aktiverar en väg som leder till fosforylering och aktivering av I-kB. Följaktligen frigörs NF-kB från I-kB och NF-kB-komplex.
↓
Den släppta NF-kB migrerar till kärnan. NF-kB binder och aktiverar specifika gener.
↓
Beroende på celltypen och andra faktorer kan cellen genomgå proliferation, aktivering eller apoptos.
Läkemedelskortikosteroiden ökar syntesen av I-kB, vilken binder till NF-kB i cytoplasman. Följaktligen förhindras NF-kB att flytta in i kärnan och aktivera generna. Denna mekanism påverkar slutligen vissa funktioner hos cellen och resulterar i immunosuppression.
