Bronchial Asthma Management: Strategier för framtiden
Bronchial Asthma Management: Strategier för framtiden av Anjula Jain, Vibhor Pardasani, Atul Goel!
Läs den här artikeln för att lära dig om strategierna för framtiden för astmahantering.
Introduktion:
Bronchial astma (BA) är en återkommande, kronisk inflammatorisk störning i luftvägarna som karakteriseras kliniskt genom episodisk hyperreaktivitet och bronkokonstriktion, vilket leder till andfåddhet och väsande ökning. Detta står i kontrast till vad vi tidigare har känt om astma som en reversibel sjukdom i luftvägarna.
Det är definitivt en viss reversibilitet jämfört med KOL, men sådan reversibilitet varierar med ett spektrum som sträcker sig från fullständig (episodisk astma) till minimal (kronisk steroidberoende fall). Även om vi har hanterat astma med olika farmakologiska medel är vi fortfarande långt ifrån en idealisk behandling. Det finns ett antal frågor som är obesvarade, och vi hoppas kunna få svaren i det nya århundradet.
De obesvarade frågorna:
En rad frågor som har otillfredsställande eller ofullständiga svar är: -
(i) Brist på korrekt klassificering. Det finns en klassificering baserad på allvarlighet, liksom också en, som klassificerar BA som inneboende och extrinsisk. BA verkar emellertid vara en heterogen blandning av olika förhållanden, som måste klassificeras enligt en komposit klassificering, något som liknar vad som har utvecklats för diabetes mellitus.
(ii) Nyckeln till hantering av astma bör vara tidig upptäckt och förebyggande av progression. Vi måste förstå att astma som en inflammatorisk sjukdom oftast har sin början i tidigt liv. De flesta barn som väger med virusinfektioner växer ut ur symptomen under de tidiga skolåren. De som är mer benägna att ha ihållande astma tycks visa bevis på en förändrad immunologisk process.
De blir sensibiliserade för allergenerna i sin miljö tidigt i livet. De har en tendens att utveckla ett Th-2-svar på allergener och andra antigener och en fördröjd utveckling av Th-1-liknande svar. Den andra frågan som behöver besvaras handlar därför om fri användning av inandade steroider av barnläkare. Det är inte en fråga, utan en fråga om att övervinna ett mentalt block. Fri användning av inhalerade steroider tidigt i livet kan minska bördan av vuxen astma.
(iii) Från och med idag finns det tillräckligt med bevis för att stödja en inflammatorisk natur hos sjukdomen. Men som andra icke-specifika inflammatoriska störningar är detta också otillräckligt mottagligt för steroider och dåligt mottagliga för icke-steroida medel, såsom metotrexat och cyklofosfamid.
Anti-leukotriener och medel som kromolynnatrium har undersökts, men resultaten har varit en besvikelse. Vi behöver svara på behovet av en specifik och effektiv suppressor av inflammation.
(iv) De flesta orala läkemedelsformuleringar är icke-specifika i deras verkan och är förknippade med negativa systemiska effekter. Vi verkar ha vridit en cirkel och komma tillbaka till oral teofyllin för astmatiker som svarar dåligt på inhalerade steroider. Vi behöver utveckla specifika orala medel som kan ge bronkopilation utan systemiska effekter.
(v) Inandningsmedel, även om behandlingens hörnsten är förknippad med en rad olika problem som:
(a) Behov av optimal teknik som kanske inte är möjlig hos vissa patientgrupper.
(b) Förbudskostnad. Till och med idag är en inhalator utom räckhåll för den vanliga mannen. Kanske rotahalers kan ändå vara överkomliga, eftersom de inte kräver en klumpsumma investering i taget. Våra administratörer på sjukhuset måste tänka också, och orala agenter ska ge plats för inhalatorer (PMDI eller DPI).
c) Tekniska problem med läkemedelsleveranssystem (se artikeln om inhalationsmedicinska leveranssystem i BA). Trots påståenden om Diskus (Accuhaler) är vi fortfarande långt från ett idealiskt läkemedelsleveranssystem, kanske framtiden kan ha ett svar.
(d) Kontrovers mot biverkningar av inandade steroider? Denna fråga, även om den är hypotetisk för dem som är övertygade med inandade steroider, fortsätter att spöka pediatriska specialister och även alla andra när de får se fall som aseptisk nekros av lårbenet. Finns det en genetisk mottaglighet för sådana biverkningar, om ja, vi måste skicka sådana patienter.
(e) Även inandade p-agonister ger systemiska biverkningar i en enskild individ. Jag är säker på att var och en av oss har haft en patient, som inte har kunnat tolerera den minsta möjliga dosen av inhalerade p-agonister.
(vi) Agenter som teofyllin, om de används oralt, behöver några veckor för att uppnå terapeutiska nivåer. Ingiven intravenöst kan blodnivåerna uppnås snabbt men med ett lågt terapeutiskt index. Kan vi hitta en optimal terapeutisk formulering för dem?
(vii) Ett betydande antal astmatiker är steroidberoende och utvecklar allvarliga biverkningar på grund av långvarig användning av stora doser oralt. Är de verkligen steroidberoende, eller behandlar vi dem felaktigt? Har vi ett svar på deras problem? Inte så långt antar jag.
Nuvarande nya behandlingsmetoder:
Några nya behandlingsmetoder har utvecklats under det senaste decenniet eller så. Några av dem har blivit uppdragna för terapeutisk användning; andra är fortfarande på ett experimentellt stadium. De är fortfarande långt ifrån idealiska.
Dessa behandlingsmetoder inkluderar:
en. Nyare inhalationsmedicineringssystem
b. Nyare bronkodilatatorer inklusive antikolinerge föreningar
c. Nyare inhalerade steroidformuleringar
d. Andra "Också försökte" Nyare tillvägagångssätt
e. Specifik immunterapi
f. Vaccination
g. Genterapi
Nya inhalationsläkemedelsleveranssystem:
Även om vi har kommit långt från te (som leveranssystem för teofyllin) till en mängd olika inhalatoranordningar, är vi långt ifrån idealet. För ett detaljerat konto, se artikeln om nyare läkemedelsleveranssystem. Varje ny enhet lanseras med en hel del fanfare och hype (som åtföljs av utgifter för miljontals dollar, bara för att lägga till några procent av läkemedelsavsättningen inom lungorna. Så vi måste vara försiktiga med att blindt anta en nyintroducerad enhet, samtidigt som man fördömer en annan enhet, som bara är lite mindre effektiv men mycket billigare.
Nyare bronkodilatatorer:
De olika bronkodilatatorer som är tillgängliga för oss innefattar p-agonister, metylxantiner, antikolinerger, selektiva fosfodiesterashämmare, jonkanalmodulatorer, ANP, VIP och deras analoger. När det gäller p-agonister har vi känt salbutamol, terbutalin under mycket lång tid. Även Salmeterol (långverkande β-agonist) har funnits länge (över 10 år). Nyligen införde de två nyare agenterna formoterol och bambuterol.
Formoterol (som också har funnits i 5 år i USA) är ett medel som kombinerar användbarheten av salbutamol / terbutalin och salmeterol. Det är en mycket potent, selektiv p2-agonist. Bortsett från en salmeterolliknande effekt (långverkande, dosberoende effekt som varar 12 timmar eller mer), har den en snabbare inaktivitet och kan eliminera behovet av samtidig användning av salbutamol eller terbutalin. Detta kan också motivera dess användning vid övningsinducerad astma. Den vanliga dosen för inandning är 12 - 24 μg två gånger dagligen.
Bambuterol är ett annat nytt långverkande medel. Det är i själva verket ett proläkemedel som katalyseras för terbutalin och som är en reversibel inhibitor med egen hydrolys, vilket underlättar en enda daglig dos. Det är för närvarande tillgängligt som en formulering för oral användning (4-8 mg en gång om dagen).
Bland metylxantiner var utvecklingen av enprofyllin ett viktigt framsteg, eftersom det behåller bronkodilatorn och fosfodiesterasinhiberande effekt men är inte en adenosinantagonist (därigenom minimerar mest kända biverkningar). Men oväntad toxicitet i tidiga studier utesluter dess användning och detta medel introducerades aldrig.
Men kanske vi kan ha medel av samma typ, vilket kommer att förbättra det farmakologiska spektrumet av teofyllinanvändningen. Selektiv inhibering av subtypspecifikt PDE 4 -isoenzym är en annan attraktiv möjlighet som kan undvika biverkningar som hänför sig till emprofyllin.
Hittills är ipratropiumbromid den enda anti-kolinerga som är godkänd för lokal pulmonell användning. En mycket lovande ny antikolinerg är tiotropiumbromid med verkningsaktivitet på mindre än 24 timmar och kinetisk selektivitet för M1- och M3-receptorer. Det ger långvarig bronkodilation och är sannolikt en värdefull behandling i KOL, där kolinergisk ton är det viktigaste reversibla elementet.
Förutom de ovannämnda agenterna är det väldigt lite som är nytt och signifikant effektivt om bronkodilation. Vi skulle helst titta på en agent, som givet av någon rutt har en åtgärd som är förutsägbart begränsad till bronkier och bronkier ensamma.
Nyare inhalerade steroidformuleringar:
Vi har känt beclomethason och budesonid under en lång tid. De senaste åren har vi sett introduktionen av potenta nyare agenter som flutikason och flunisolid. Flutikason är en nyligen introducerad högpotentiserad kortikosteroid med högsta steroidreceptoraffinitet och dubbelt så effektiv som någon annan tillgänglig inhalerad steroid. Den är tillgänglig som MDI, samt DPI (rotahaler samt diskus).
Den är tillgänglig ensam (som MDI i styrkor på 25, 50 och 125 μg / doserad dos) och i kombination med salmeterol. För närvarande är flutikason i kombination med salmeterol den rekommenderade underhållstjänsten för de flesta milt och måttliga astmatiker.
Med tiden kan vi kanske se introduktionen av flutikason med andra långverkande β-agonister som formoterol. Flunisolid är en annan potent inhalerad steroid, vilket är mest känt för det faktum att dess dosbehov sänks avsevärt med användning av HFA i stället för CFC, eftersom detta medel är närvarande som en lösning i HFA.
Andra nyare agenter är Mometason, Cyclesonid och RP 106541. Mometasonfuroat (MF) är en ny, snart utgiven inhalerad kortikosteroid som sannolikt är godkänd för användning som aktuell antiinflammatorisk hos patienter med kronisk bronkialastma . Denna unika kortikosteroidmolekyl verkar vara mycket potent när den används topiskt och minskar risken för systemisk toxicitet.
Den ultimata inhalerade steroiden måste emellertid vara fri från några systemiska effekter.
De "försökte" nyare tillvägagångssätten:
Här kommer vi framförallt att diskutera de agenter som har utvecklats och håller ett stort löfte men har varit en stor besvikelse med den faktiska kliniska användningen. De flesta av dessa medel har varit receptorantagonister. Många olika inflammatoriska mediatorer har blivit involverade i astma och flera specifika receptorantagonister och synteshämmare har utvecklats som kommer att visa sig ovärderliga för att utarbeta bidrag från varje medlare.
Så många som mediatorer bidrar antagligen till de patologiska egenskaperna hos astma, det verkar osannolikt att en enda antagonist kommer att ha en stor klinisk effekt, jämförbar med det med icke-specifika medel, såsom b2 -agonister och steroider.
Leukotrienantagonister:
Uppskattade 5-20 procent astmatiker är aspirinkänsliga. Det har postulerats att aspirin-känslighet kan bero på uppreglering av 5-LO-vägen på grund av inhibering av cyklooxygenas. Läkemedel som är aktiva på 5-LO-vägen har visat särskild effekt vid blunting av aspirininducerade svar i subpopulationen av aspirinkänsliga astmatiker. De har också visat partiell effekt i antigen-inducerad och övningsinducerad astma såväl som baslinjen broncho-förträngning. Zafirlukast (20 mg mg), Montelukast (10 mg mg) och Zileuton (600 mg mg) är de medel som för närvarande är licensierade för användning i flera länder.
Användningen av dessa medel som steroidbesparande terapi har varit en besvikelse. För närvarande beskriver amerikanska riktlinjer leukotrienantagonister som alternativ till lågdosinhalerade kortikosteroider hos patienter med mild, persistent astma. Brittiska riktlinjer reserverar sina rekommendationer tills jämförande studier kan fastställa sin roll i klinisk miljö.
Andra mediatorantagonister:
Histamin Hl-receptor:
en. I generation: klorfeniramin, hydroxi-zin och difenhydramin,
b. II generation: Terfenadin, Astemizol, Loratidne, Cetrizin, Ketotifen, Azelastin
PAF-receptor:
en. Naturliga produkter: gingkolides (BN 52021), Kadsurenone
b. PAF-analoger: CV 3988, RO 19374
c. Tienotriazalodiazepiner: WEB 2086, WEB 2170, WEB 2347, E 6123, Y 24180.
d. Dihydropyridiner: UK 74, 505 eller UK-80, 067 (modipafant), MK 287
Prostanoidreceptor:
en. TP-receptor: BAY u 3405, GR 32191, SQ 29548, ICI 192605, ONO 8809, AA 2414.,
b. EP-receptor: SC-19220
c. DP-receptor: BWAS 68 C
COX-2-hämmare:
en. L 745, 337
b. NS 398
Tachykininreceptor:
en. NK 1 : CP-96345, RP-67580, FR 113680, FK 888.
b. NK 2 : SR-48968
c. NK 1 OCH NK 2 : FK 224
Endotelinreceptor:
en. ET A : BQ - 123, FR - 139317
b. ET B : 1RL - 1038, BQ 3020
c. Ej selektiv: R 0 462005, R 0 470203, SB 209670, Bosentan
Bradykininreceptor:
en. B2: NPC 349, NPC 567, NPC 16731, HUE 140, WIN 64338, Icatibant
H1-receptorantagonister har visat sig skydda mot det tidiga bronkokonstriktionssvaret mot allergen hos astmatiska personer. Totalt var skyddet mot allergen inte lika stort som det mot histamin. Deras rörliga effekt på luftvägssignalen har lett till konceptet med en baslinjehistamin luftvägssprängning som finns hos astmatiker.
En liten förbättring av symtomvärden och samtidig minskning av användning av räddningsmedicin hos atopiska astmatiker har visats. Deras nuvarande användning är begränsad som tilläggsbehandling i astma i samband med allergisk rinit, urtikaria och allergisk reaktion på livsmedel.
Den långvariga oroen att de kan förvärra astma som ett resultat av en trolig torkningseffekt på bronkial slem har inte verifierats. Bedömning av potensen av PAF-antagonister hos människor har hindrats av snabb start av takykylaxi mot bronkokonstriktorsvaret mot inandad PAF. Deras användning hos astmatiker har inte gett tillräcklig bevisning för en fördelaktig effekt, särskilt vid viralt inducerad exacerbationer. Studier pågår för att bedöma deras möjliga roll i olika typer av astma.
Även om bevisen för engagemang av endoteliner i astma är väsentliga har effekten av endotelinreceptorantagonister i astma inte studerats. Eftersom endoteliner postuleras för att vara involverade i luftvägs glatt muskelhyperplasi och subepitelial kollagenavsättning, kommer kliniska studier för att visa sin effekt vid förebyggande av kronisk strukturell remodeling att spänna över månader.
Tachykininer deltar i både akuta bronkokonstriktorresponser och i den kroniska inflammatoriska komponenten av astma. Djurstudier föreslår en positiv roll av tachykininantagonister vid irriterande inducerad bronkokonstriktion.
Studier på mänskliga luftvägar väntar fortfarande. Bradykininantagonister har rapporterats blockera allergi-inducerad luftvägshyrogeneration hos får efter exponering för allergener. Inga studier på astma har rapporterats ännu.
Även om prostanoida antagonister har visat sig hämma PG D2-inducerad bronkokonstriktion hos normala och mildt astmatiska personer, har de inte visat sig vara användbara vid övningsinducerad eller antigeninducerad astma, eventuellt eftersom vissa prostanoider har antiinflammatoriska effekter, sålunda motverka bronkokonstriktor effekter av andra. COX-2-hämmare kan visa sig ha någon klinisk fördel i aspirinkänslig astma.
Adenosin har befunnits frisläppas i astma och orsakar bronkokonstriktion genom mastcellaktivering. Theoplryllin är en icke-selektiv adenosinreceptorantagonist, men det finns inget bevis på att dess anti-astma effekter medieras via adenosinantagonism. En inhalerad DNA-antisensoligonukleotid mot adenosin Al-receptorer har visat sig inhibera luftvägshyperresponsivitet. NEJ är överuttryckt i astmatiska luftvägar och kan ha pro-inflammatoriska effekter. Aminoguanidu genom inhibering av NO-syntes minskar utandad NO. Men dess kliniska fördel i astma är ännu osäker.
Rollen av reaktiva syrearter i astma är osäker Antioxidanter som N-acetylcystein och askorbinsyra har testats i astma men har inte visat någon fördelaktig effekt. Mer potenta antioxidanter som nitroner har inte nått det stadium av klinisk utveckling. Långverkande superoxiddismutas är också under utveckling.
Immunsuppressiv terapi:
Metotrexat är det mest omfattande studerade medlet som verkar genom att orsaka folatkoenzymbrist. Vid användning i dosen 10-50 mg / vecka i 12 veckor kan det leda till en minskning av oral steroidbehov upp till 50 procent. Denna fördel är dock inte hållbar efter avslutad behandling och 10 veckor efter seponering kvarstår ingen skillnad i metotrexatbehandlade och placebobehandlade grupper. Andra agenter som har testats inkluderar:
Cyklosporin A, som används främst för förebyggande av allograftavstötning, hämmar selektivt T-cellaktivering och produktion av histamin, prostaglandin D2-interleukiner och eosinofil. Låg dos (5 mg / kg / dag) orsakar inte någon myelo-undertryckning, även om det sker en förändring av njurfunktionen.
När det gäller oral steroidreduktion och förbättring av subjektiva parametrar för astma svårighetsgrad är det endast en liten fördel jämfört med placebo. En sådan liten fördel uppvägs av kostnaden och biverkningarna. Guld som används mest i japanska försök, genom att hämma IgE-medierad LTC4 och histaminfrisättning från basofiler och mastceller, har en signifikant steroidsparande effekt observerad efter flera veckors behandling. Biverkningar inkluderar dermatit, stomatit, proteinuri, bloddyscrasier, gastrointestinala störningar etc.
Hydroxyklorokin inhiberar fosfolipas A 2, ett enzym som är involverat i syntes av arakidonsyra. Några öppna försök visar steroidsparande effekter som inte är väl motiverade av placebokontrollerade studier.
Azathioprin, en annan antimetabolit som användes vid förebyggande av allograftavstötning, användes i två korta småskaliga kliniska prövningar, varav en rapporterade signifikant förbättring av lungfunktionen och astmaexacerbation medan den andra rapporterade ingen fördel över placebo efter tolv veckors behandling.
Colchicin, ett antiinflammatoriskt medel som är effektivt för akut behandling och profylax av gikt, användes i en enda placebokontrollerad korsforsökning med 10 icke-steroidberoende astmatiker och visade sig ge en liten förbättring av lungfunktionen och symptomvärdena.
Dapsone visade lovande steroidsparande potential i en studie och väntar på storskaliga kontrollerade studier för definition av dess roll. Troleandomycin är en makrolid som hämmar nedbrytningen av metylprednisolon och teofyllin och därigenom utövar en steroidsparande effekt vid långvarig användning. Patienterna blir dock mer cushingoid tidigt under behandlingen.
Intravenösa serumimmunoglobuliner, som huvudsakligen användes som ersättningsbehandling hos patienter med hypogammaglobulinemi, var förknippade med små till kortlivade fördelar hos måttligt svåra astmatiker. Användningen är dock kostsam trots attraktivitet med relativt godartade negativa effekter jämfört med de som observerats med immunundertryckande medel.
Framtida överväganden kan bädda om utveckling av inhalationsimmunomodulatorer, nya medel som Rapamycin, Tracrolimus, Mykofenolatmofetilsyra som är mer potenta och mindre giftiga än cyklosporin A, Specifikt riktning mot immunologiskt viktiga celler cytokiner eller immunförmedlad inflammatorisk kaskad och Monoklonal antikropp Keliximab mot T4-celler. Svårigheten uppstår därför att det finns stor redundans i cytokin-nätverket och därför inaktiveras ett cytokin ineffektivt vid inflammationskontroll.
Särskild immunterapi (SIT):
Detta involverar administrering av gradvis ökande mängder av ett allergen-extrakt till en kliniskt känslig patient för att förbättra symptomen associerade med efterföljande exponering för det orsakande allergenet. Det finns ett förnyat intresse för SIT, eftersom tillgången på standardiserat allergenutdrag.
En ny meta-analys tyder på att sådan behandling förbättrar astmasymtom övergripande med signifikant minskning av medicineringskravet och bronkial hyperreaktivitet. Den vanliga vägen för administrering av SIT är subkutan. Alternativa rutter som oral, nasal, bronchial, sublingual erkänns emellertid som lika effektiva och väl tolererade.
Behovet av frekvent injektion, kravet på teknisk expertis och behovet av efterbehandlingsobservation (i cirka 30-60 minuter) gör behandlingen dyr och minskar efterlevnaden. Men framtiden kan ha bättre och enklare sätt att leverera SIT.
Vaccination:
Den stora majoriteten av astma är allergisk och allergi verkar vara relaterad till en obalans mellan Th1 och Th2-celler. Utvecklingen av allergisk sjukdom kan bestämmas tidigt i livet av faktorer som påverkar denna balans. Det finns en stark invers association mellan ett positivt tuberkulinprov (som indikerar ett Th1-medierat svar) och atopi.
Detta tyder på att det kan vara möjligt att immunisera barn mot risken att utveckla allergiska sjukdomar genom att stimulera lokal Th1-medierad immunitet i luftvägarna innan sensibilisering sker. Detta är den metod som kan vara det mest effektiva sättet att minska sjukdomsbördan under vuxenlivet.
Genterapi:
Genetiska polymorfier av cytokiner och andra gener kan bestämma svårighetsgraden av astmatisk inflammation och svaret på behandlingen, så att det kan vara möjligt att förutsäga utfallet av astma genom att screena för sådana polymorfier i framtiden.
Mångfalden av gener som är involverade i astma gör genterapi för astma en osannolik framtid. Det är emellertid möjligt att överföring av antiinflammatoriska gener kan tillhandahålla antiinflammatoriska eller hämmande proteiner på ett bekvämt sätt. Möjliga antiinflammatoriska proteiner som är relevanta för astma innefattar interleulin-10 (IL-10), IL-12 och IL-B. Antisensoligonukleotider kan stänga av specifika gener, även om det finns stora problem att få dessa molekyler att komma in i celler.
Slutsatser:
Många olika terapeutiska metoder för behandling av astma kan vara möjliga ännu. det har varit få droger som har nått kliniken. β 2 -Agonister är överlägset de mest effektiva läkemedlen för bronkodilatorn och leder till snabb symptomatisk lättnad Nu när inhalerade β 2 -agonister med lång varaktighet har utvecklats är det svårt att föreställa sig att effektivare bronkodilatatorer kan upptäckas.
På liknande sätt är inhalerade glukokortikoider extremt effektiva som kronisk behandling i astma och undertryckar den underliggande inflammatoriska processen. Det finns ökande bevis för att tidigare användning av inhalerade glukokortikoider inte bara kan kontrollera astma effektivt utan även förhindra irreversibla förändringar i luftvägsfunktionen.
För de flesta patienter är en kortverkande β 2 -agonist på begäran och vanliga inhalerade steroider tillräckliga för att ge utmärkt kontroll över astma. För vissa patienter kan en fast kombination av p- 2- agonist och steroidinhalator vara en användbar utveckling, eftersom de kommer att förbättra överensstämmelsen hos inhalerade steroider (vilket är dåligt på grund av brist på omedelbar bronkodilatoreffekt).
Den ideala accepterade behandlingen för astma skulle troligen vara en tablett som kan administreras en gång dagligen eller kanske till och med veckovis eller månadsvis, och som kommer att förbättra alla exacerbationer. Det borde inte ha några biverkningar och det betyder att detta bör vara specifikt för den abnormitet som finns i astma.
Framtida utveckling av astma-terapi bör riktas mot inflammatoriska mekanismer och kanske mer specifik terapi kan en dag utvecklas. Möjligheten att utveckla en "botemedel" för astma verkar vara avlägsen men när mer är känt om astmaets genetiska abnormiteter kan det vara möjligt att söka efter en sådan behandling.
Framsteg inom molekylärbiologi kan bidra till utvecklingen av läkemedel som specifikt kan avbryta relevanta gener, men mer måste upptäckas om de grundläggande mekanismerna för astma innan sådana framsteg är möjliga.
